PLAAT4 基因功能获得性变异与脊髓为主型脱髓鞘性白质营养不良

《JAMA Neurology》：Gain-of-Function Variants in PLAAT4 and Spinal Predominant Demyelinating Leukodystrophy

　　

要点

问题 未分类的以脊髓为主白质营养不良具有哪些临床、放射学及遗传学特征？

发现 本系列病例研究纳入了来自11个不相关家庭的26例受累个体，反复出现的杂合PLAAT4变异与一种常染色体显性遗传的白质营养不良相关，其特征为缓慢进展的、异质性的脑白质高信号（WMH）及特征性的"围带状"脊髓白质高信号。在6例完成符号数字模态测验的患者中，得分为11至70分；小鼠模型支持磷脂酶A2活性升高驱动脊髓脱髓鞘的发生。

意义 对于表现为不明原因痉挛性截瘫伴显著脊髓白质高信号的患者，应考虑新型PLAAT4相关白质营养不良的可能。

摘要

重要性 脑白质病是一类临床和病因学上具有异质性的疾病，明确诊断仍具有挑战性。表现为不明原因痉挛性截瘫伴脑白质高信号（WMH）的患者可能被误诊为多发性硬化症，从而可能接受不必要的免疫抑制治疗。

目的 界定以脊髓为主的伴下肢痉挛脱髓鞘白质营养不良（SPDMLS）的临床、放射学及遗传学特征。

设计、设置与参与者 本系列病例研究于2019年7月至2025年8月期间，纳入了中国罕见病联盟内4家三级转诊医院的参与者。研究设计整合了临床评估与全外显子组测序（WES），并结合与SPATAX-EUROSPA残疾分期相关联的靶向血浆脂质组学分析。采用少突胶质细胞特异性基因敲入小鼠模型评估变异致病性。参与者为不明原因痉挛性截瘫伴中枢神经系统（CNS）白质高信号的患者及其可用家系成员，包括无症状携带者。

暴露因素 全外显子组测序、遗传学特征鉴定及检测。

主要结果与指标 疾病相关基因的鉴定及SPDMLS临床、放射学与遗传学特征的表征。

结果 共纳入来自11个不相关家庭的26例个体，其中4例患者接受长达5年的纵向随访。反复出现的杂合PLAAT4（磷脂酶A和酰基转移酶4）变异（p.I14T和p.A96V）与一种新型常染色体显性遗传脑白质病相关，命名为SPDMLS。发病年龄为11至51岁（中位数[四分位间距]为22[15-29]岁），患者主要表现为痉挛性截瘫。6例可评估患者的符号数字模态测验得分为11至70分。磁共振成像（MRI）显示缓慢进展，伴有异质性脑白质高信号及特征性的对称、长节段"围带状"脊髓白质高信号伴脊髓萎缩。体感诱发电位和运动诱发电位分别提示后索和皮质脊髓束功能障碍。在无症状携带者中，脊髓信号改变先于脑部受累。少突胶质细胞特异性基因敲入小鼠模型提供了体内功能证据，支持PLAAT4功能获得在驱动脱髓鞘中的作用，为SPDMLS发病机制提供了依据。患者血浆脂质组学提示花生四烯酸相关脂质蓄积，且与残疾分期相关。

结论与相关性 本研究发现PLAAT4变异界定了SPDMLS，一种具有临床特异性的白质营养不良，对于表现为不明原因痉挛性截瘫伴中枢神经系统白质高信号的患者应考虑此诊断。花生四烯酸相关脂质可作为疾病进展的候选生物标志物。