林奇综合征分子生物学与个性化管理的最新进展

《Gastroenterology Clinics of North America》：Updates in the Molecular Biology and Personalized Management of Lynch Syndrome

　　

关键要点

• 林奇综合征是一种遗传性胃肠道癌症综合征，约影响1/279的个体，由DNA错配修复基因之一的致病性种系变异引起。
• 林奇综合征癌症表现出微卫星不稳定性和高度免疫原性——这些特征已被用于开发治疗策略。
• 林奇综合征的有效诊断策略需要仔细考虑既定的和新兴的筛查及检测方法。

林奇综合征的发现之路

在理解林奇综合征（LS）的遗传机制之前的几十年里，遗传性癌症综合征的概念诞生了，并通过观察和详细描述癌症的家族聚集模式逐步扩展。1913年，病理学家Aldred Scott Warthin描述了“家族G”中胃肠道癌和子宫内膜癌的高发病率模式，并对该家族进行了前瞻性随访和连续几代人的报告。Henry Lynch及其同事随后进一步扩展了这一概念。

DNA错配修复系统与微卫星不稳定性

DNA错配修复（MMR）系统的核心功能是纠正主要发生在DNA复制过程中的错配和错位，将复制保真度提高多达3个数量级，并防止可能导致癌症的突变积累。人类MMR系统主要由MutS和MutL蛋白复合物协调，它们（1）识别错配错误（碱基-碱基错配和插入-缺失环[IDLs]）以及（2）招募修复机制进行切除和修复。

林奇综合征中的体质性改变

自20世纪90年代初发现人类MMR基因以来，已在MMR基因中报道了数千种遗传变异，并创建了大型数据库，如InSiGHT（https://www.insight-database.org），以促进对发现变异的整理和致病性评估。虽然MSH6和PMS2的致病性变异（PVs）在普通人群中更为普遍，但目前鉴定出的多数PVs位于MLH1和MSH2中，这可能是由于这些高外显率PVs的检测偏倚所致。

林奇综合征的肿瘤发生途径

根据定义，林奇综合征（LS）个体通过其种系PV使MMR基因的一个等位基因失活，但最终需要双等位基因失活（“第二次打击”）才能导致错配修复缺陷（MMRd），这遵循Knudson的二次打击假说。第二次事件可通过杂合性缺失、致病性体细胞突变（如点突变和插入/缺失）以及体细胞启动子高甲基化发生。这种情况在LS中不同于双等位基因种系PV（纯合或复合杂合）。

免疫原性

与错配修复正常/微卫星稳定（MMRp/MSS）肿瘤相比，错配修复缺陷/微卫星不稳定（MMRd/MSI）肿瘤通常更具免疫原性，其特征是肿瘤浸润淋巴细胞的高密度，特别是CD8+细胞毒性T细胞和CD4+辅助T细胞，并且肿瘤微环境中免疫检查点蛋白（如PD-1、PD-L1和CTLA-4）上调增加。这些特征提示了它们对免疫检查点抑制剂的反应性。

诊断林奇综合征

自修订版Bethesda指南以来，LS筛查方法已转向对所有诊断为结直肠癌（CRC）和子宫内膜癌（EC）的患者进行普遍的MMR/MSI检测（图3）。这一转变得到了这种普遍肿瘤检测策略的可行性和产出的支持，一项研究表明，与普遍MMR/MSI检测相比，修订版Bethesda指南漏诊了约12%的LS个体。其他原因包括MSI状态对治疗的影响。

林奇综合征相关癌症风险的基因特异性变异

随着对LS病因学理解的成熟，LS的临床特征也同步发展。虽然历史上LS被视为单一实体，研究报告总体癌症风险评估而不考虑潜在的MMR基因，但研究已确定特定癌症的风险和风险大小因基因而异。事实上，根据对前瞻性林奇综合征数据库（PSLD）的分析——一个前瞻性队列，不同基因的癌症风险存在显著差异。

林奇综合征相关癌症的管理

癌症监测和降低风险的手术是LS管理的两大支柱。芬兰具有里程碑意义的研究表明，加强结肠镜监测对LS受累家族成员具有死亡率获益，这为其广泛采用提供了早期基础证据。此外，预防性子宫切除术和双侧输卵管卵巢切除术的有效性于2006年获得正式证据，导致其在LS个体的临床实践中更广泛应用。

化学预防

鉴于CAPP2试验的成熟数据，阿司匹林现已成为LS中结直肠癌化学预防的既定支柱。在这项针对LS个体的双盲、安慰剂对照试验的预先计划分析中，861名参与者随访10年或更长时间，随机分配接受阿司匹林（每日600 mg）或安慰剂至少2年，在阿司匹林组中观察到LS相关结直肠癌发病率显著降低，包括意向性治疗分析。

免疫预防

最后，认识到免疫原性移码肽（FSPs）可预测地产生并在独立发生的MSI肿瘤中共享，推动了疫苗的开发和在癌症发生前启动适应性免疫系统对抗这些移码新抗原的持续评估。在一项首次人体I/IIa期研究（Micoryx试验）中，基于FSP新抗原的疫苗包含3种复发FSPs，观察到该疫苗具有良好的安全性，并诱导了免疫反应。

总结

在过去几十年中，在理解LS的生物学基础及其相关癌症的临床特征方面取得了快速进展。尽管这些见解重塑了LS的筛查/诊断方法和LS相关癌症的监测/预防方法，但关于最佳策略的证据仍然严重有限。需要仔细考虑用于筛查、诊断和管理的既有及新兴技术的细微差别和局限性。

临床护理要点

• 林奇综合征是一种常见的遗传性癌症易感形式，约影响1/279的个体。
• 林奇综合征个体的癌症风险谱和大小因性别和受累基因而异。
• 对林奇综合征个体进行个性化管理的见解迅速增加，包括使用免疫检查点抑制剂治疗林奇相关恶性肿瘤。

利益声明

Dr M.B. Yurgelun报告来自Nouscom和Myriad Genetics的既往咨询费；来自Janssen的研究资助；来自UpToDate的同行评审服务酬金。Dr D.J. Lee无利益冲突需要声明。