赫希施普龙病的基因检测

《Gastroenterology Clinics of North America》：Genetic Testing in Hirschsprung Disease

　　

章节片段

关键点

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  赫希施普龙病（Hirschsprung disease）具有复杂的遗传基础，遵循非孟德尔遗传规律，临床表现多样，且外显率不完全。
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  RET原癌基因在肠神经系统发育中起核心作用，是该疾病中最常涉及的基因，尤其是在长段病变中。
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  基因检测可以识别综合征型病例及相关疾病，评估患癌风险，并帮助家庭了解疾病复发风险。
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  建议对长段病变患者进行基因检测。

背景

赫希施普龙病（Hirschsprung disease, HSCR）源于肠神经系统（ENS）的发育异常，其组织学特征为远端胃肠道不同长度区域的黏膜下层和肌间神经丛中缺乏神经节细胞。¹ 此导致缺乏神经节细胞的段落失去运动能力，发生收缩，从而引起功能性肠梗阻。HSCR通常在新生儿期表现为无法排出胎粪，尽管也有一些病例会在后期才出现症状。

短段与长段赫希施普龙病

HSCR根据神经节缺失的长度进行分类。短段病变（S-HSCR）指仅影响直肠和乙状结肠的神经节缺失，占患者的80%。^{2, 4} 美国小儿外科协会建议将长段HSCR（L-HSCR）定义为从乙状结肠向上延伸至盲肠的神经节缺失，而其他涉及更长范围的病变则应根据病变的具体位置进行分类。

遗传咨询注意事项

在向家庭提供关于疾病复发风险的咨询时，需要考虑以下因素：复发风险受患者性别和病变长度的影响，同时也受同胞性别的影响。与S-HSCR的常染色体隐性或多因素遗传模式不同，L-HSCR更可能以常染色体显性模式遗传。^{4, 9} 如果患者为女性，受影响的同胞比例更高。

非综合征型赫希施普龙病

大多数赫希施普龙病病例为孤立型，占所有病例的约70%。²⁴ 在这里，“非综合征型”指的是那些没有畸形特征或其他可通过外观特征诊断的遗传疾病。虽然RET基因是最常见且最知名的非综合征型HSCR致病基因，²⁵ 但还有其他多个基因也与该疾病有关。

综合征型赫希施普龙病

识别综合征型赫希施普龙病非常重要，因为这类病例属于需要复杂医疗护理的综合征范畴，占HSCR患者的30%。综合征型HSCR可能与拷贝数变异（CNVs）、非整倍体和单基因障碍相关。大约12%的HSCR病例存在染色体异常，其中90%以上为21三体综合征（唐氏综合征）。⁴ 除了21三体综合征外，其他常见的综合征还包括Mowat-Wilson综合征等。

相关先天性异常

识别其他先天性异常对于手术计划、准确诊断和长期临床护理至关重要。18%至30%的HSCR患者伴有先天性异常和医学疾病，其中家族性病例中这种情况更为常见，这提示这些病例遵循孟德尔遗传规律，而孤立型HSCR则多表现为性别相关或多因素遗传模式。^{10, 18} 赫希施普龙病患者中先天性心脏病的并发率高于预期。

家族性与孤立型病例

约20%的HSCR病例具有家族遗传特征。² RET基因至少与50%的家族性HSCR病例相关^{2, 38}，有研究显示70%的家族性病例存在RET基因变异。⁷ 如上所述，L-HSCR或TCA患者的家族复发风险更高，此外，与MEN2A综合征或Waardenburg-Shah综合征相关的RET基因突变也会增加复发风险。³⁹ 由于这些疾病的遗传外显率不完全且表现程度多样，仅凭家族史可能无法准确预测风险。

与癌症的关联

已发现多种与HSCR相关的基因与特定肿瘤的发生有关（见表3）。RET基因不仅在治疗HSCR中起病理作用，还是MEN2型癌（MEN2）和髓样甲状腺癌（MTC）的致病因素。HSCR患者患MEN2或MTC的风险尚不明确，但这种潜在的长期风险往往被低估。总体而言，HSCR与MEN2的共病情况较为罕见，因为两者具有不同的遗传机制。

哪些患者需要转诊给临床遗传学家?

越来越多的研究表明，基因检测应成为HSCR的标准诊疗措施，理想情况下每位患者都应接受遗传咨询。^{10, 43} 基因检测的价值包括但不仅限于：识别需要治疗的其他共病疾病、了解未来的癌症风险、及早发现可以从早期干预中受益的疾病以及提供准确的复发风险评估。然而，由于国内临床遗传学家短缺，这一建议难以完全实施。

基因检测

HSCR的基因检测应基于患儿的临床病史、家族史、体检结果（尤其关注畸形特征）、是否存在其他先天性异常以及患者的性别来进行。在提供临床遗传服务的医疗机构中，外科医生应为所有HSCR患者及其家属提供咨询，以便进行全面评估并讨论检测目标和策略。

总结

随着我们对HSCR发病机制和遗传基础的认知加深，对患者及其家庭进行基因检测和咨询的需求也在增加。由于HSCR是一种需要手术治疗的疾病，因此外科医生通常在术前和术后负责患者的管理，并解答患者关于该疾病的各类问题。外科医生应具备基本的遗传学和综合征相关知识。

临床护理要点

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  虽然HSCR具有遗传基础，但其遗传方式不符合孟德尔遗传规律，表现为临床表现多样且外显率不完全。
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  基因检测可以识别相关综合征、关联疾病，评估患癌风险，并帮助了解疾病复发风险。
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  建议对长段神经节缺失、具有综合征特征或其他先天性异常的患者，以及有阳性家族史的患者进行基因检测。

披露

A.M. Goldstein博士得到了NIH（项目编号：5R01DK119210）的支持。其他作者无需要披露的信息。

作者：Michele Spencer-Manzon | Robert A. Cowles | Allan M. Goldstein 耶鲁大学医学院遗传学系，美国康涅狄格州纽黑文市雪松街333号，邮编06510