威尔逊病的分子诊断：临床指南

《Gastroenterology Clinics of North America》：Molecular Diagnosis of Wilson Disease: A Clinical Guide

　　

章节摘要

要点

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  全面基因检测已成为诊断肝豆状核变性（WD）的核心，但结果必须在表型和铜代谢指标的背景下解读。
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  ATP7B变异的解读需要临床医生与诊断实验室之间的合作，尤其是当发现单个致病性变异、基因型-表型不一致或不确定发现时。
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  长读长测序、功能性ATP7B检测和新生儿筛查策略可能改善早期

目的

本综述旨在指导WD中ATP7B检测的临床应用，从检测前咨询和检测选择到结果解读和检测后管理。我们侧重于处理基因分析结果，包括由意义不明确的变异（VUS）、定相（即顺式/反式构型）和变异检测不充分所引起的不确定性，并将遗传发现与临床表型和铜代谢生化指标相结合。我们还阐明了在...时代的确认路径。

谁应该接受检测？

虽然大多数WD患者在三十岁之前发病，但表型变异广泛，有些患者甚至可在八十岁时被诊断。¹ 诊断算法已在最近发表的美国肝病研究协会（AASLD）¹¹和欧洲肝病学会（EASL）¹²指南中提出，这些指南考虑患者的最初表现（无症状、肝脏、神经和精神）。有

检测前咨询和考虑因素

遗传咨询在准确风险评估、支持性患者教育和基于证据的计划生育中起着重要作用。它将临床遗传学与肝病护理联系起来，确保患者和家人在常染色体隐性遗传的复杂性基础上做出明智的医疗和个人决策。基因诊断对受影响的个体、其（未来）后代和风险家庭成员都有潜在影响。早期识别和

ATP7B检测策略和实验室方法的演变

WD的基因检测随着分子诊断学的广泛发展而演变。^6,7 历史上，检测依赖于ATP7B编码区的桑格测序，通常称为热点测序，仅检测复发（即常见）变异或特定区域。热点变异在不同人群之间有所不同。在西北欧，p.His1069Gln是最常见的致病变异，而p.Met645Arg在南部/地中海欧洲（加那利群岛以外）占主导

新生儿筛查

WD的新生儿筛查的动机是在症状出现前识别可治疗疾病的前景（图1C）。²⁷ 在新生儿环境中进行WD检测的真实世界经验有限，假阳性结果和后续评估的负担仍有待确定。WD带来挑战，因为循环中铜蓝蛋白水平等生化标志物不太可靠或无法获得（即尿铜排泄），或不太可能异常

检测后咨询和考虑因素

理想情况下，家庭应被转介到遗传科进行检测后咨询。如果检测前未进行，检测后咨询应包括家族史、三代家系图和家庭成员病史，重点在于WD的表型谱。患者应获得关于常染色体隐性遗传模式和待识别的风险家庭成员的信息。早期识别患病但无症状的亲属可促进早期治疗和

总结

负责疑似WD诊断的肝病学家已采用分子基因检测来帮助识别临床和生化检测结果模糊的患者，并用于筛查WD患者的兄弟姐妹。然而，临床医生了解基因检测的局限性并与遗传咨询师合作以帮助患者和家庭成员就检测结果做出明智决定非常重要。我们已

临床护理要点

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  针对ATP7B突变的全面基因检测已成为诊断肝豆状核变性的核心。
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  基因检测结果需要结合患者临床表型和铜代谢生化指标进行背景解读。
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  检测前和检测后遗传咨询是肝豆状核变性护理的重要组成部分，因为结果会影响治疗决策和生殖咨询。
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  基因检测可用于筛查和管理风险亲属的

披露

D.L. Lildballe、A. Grosen：无；咨询活动；T.D. Sandahl：Arbomed、Orphalan、Cytoki、Ultragenyx、Metalead、Ipsen、Eton Pharma。M.L. Schilsky：DepYmed、Eton Pharmaceuticals、Orphalan。资助支持；T.D. Sandahl：Riisfort基金会、制造商Vilhelm Pedersen及其妻子纪念基金会（无限制资助）。M.L. Schilsky：NIDDK（DK137861）、威尔逊病协会、Vivet Therapeutics、Orphalan、Prime Medicine。

Dorte L. Lildballe|Anne Grosen|Thomas D. Sandahl|Michael L. Schilsky

丹麦奥胡斯大学医院分子医学系