家族性地中海热

《Gastroenterology Clinics of North America》：Familial Mediterranean Fever

　　

章节摘要

关键要点

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  家族性地中海热（FMF）是最常见的单基因自身炎症性疾病，通常在儿童期以反复发作、自限性的炎症发作形式出现。
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  FMF由MEFV基因的致病变异引起，导致pyrin炎症小体失调和过度的白细胞介素-1介导的炎症反应。
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  诊断主要依据临床表现；基因检测起支持作用，并有助于预后评估、基因型-表型相关性分析和个体化管理。
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  秋水仙碱

MEFV基因和pyrin蛋白的结构与功能

尽管FMF传统上被归类为常染色体隐性遗传病，但越来越多的遗传学和功能学证据表明，该模型不能完全解释其遗传方式或发病机制。在约三分之一的临床确诊患者中，仅检测到单个MEFV突变，部分杂合子携带者表现出亚临床炎症，伴急性期反应物升高。20, 21, 22 此外，导致pyrin功能完全缺失的无效MEFV突变尚未被发现

临床表现

FMF表现为反复发作、自限性的炎症发作，发作期间有明显的炎症表现，而患者在发作间期通常无症状。该病最常见于儿童期或青春期，大多数病例在20岁前发病。发作通常持续12至72小时，并伴有突发性发热；尤其是在幼儿中，发热可能是唯一的临床表现。尽管患者

临床和基因诊断

FMF的诊断基于临床标准，如Eurofever分类标准或其他定义的临床标准，包括Tel-Hashomer标准和Yalcinkaya–Ozen标准（表1）。^44,61,62 这些标准包括周期性发热发作、浆膜炎表现、家族史以及炎症实验室检查结果，包括C反应蛋白（CRP）、红细胞沉降率（ESR）和血清淀粉样蛋白A（SAA）。尽管临床特征仍构成

秋水仙碱治疗及其与MEFV基因型的关系

秋水仙碱是一种源自Colchicum autumnale的天然生物碱，自1972年以来一直是FMF治疗的基石。其作用机制不仅限于抑制微管，还涉及通过RhoA–pyrin炎症小体轴调节炎症信号通路。秋水仙碱与微管蛋白结合并诱导微管解聚，导致GEF-H1释放，随后激活RhoA，抑制pyrin炎症小体组装，从而抑制IL-1β

并发症

FMF最严重且长期的并发症是AA型淀粉样变性，尤其好发于炎症控制不佳或存在持续性亚临床炎症的患者。肾脏受累是最常见的表现，可表现为蛋白尿、肾病综合征和进行性肾功能衰竭。淀粉样变性的风险随诊断延迟、秋水仙碱治疗不足、治疗依从性差以及高外显率MEFV突变（尤其是M694V纯合子）而增加。秋水仙碱

当前诊断和管理的挑战

尽管在FMF的诊断和管理方面取得了重大进展，但临床实践中仍存在若干挑战。该病显著的临床异质性，从典型的自限性发作到以持续性亚临床炎症为主的非典型或部分表型，可能导致诊断延迟，尤其是在缺乏典型特征的儿科患者中。此外，MEFV基因中低外显率或意义不明变异（VUS）的存在需要对遗传学结果进行综合解读

当前的争议和未来展望

在当前争议中，基因检测在FMF诊断中的伦理和实践边界问题最为突出。^63,67 关于FMF基因检测的伦理和实践顾虑主要涉及过度诊断的风险、对意义不明变异的误读，以及可能对无明确疾病表型的个体产生潜在的心理标签效应。

基于的个体化治疗算法和药物遗传学方法的发展

总结

FMF是儿童期最常见的单基因自身炎症性疾病，以反复发作、自限性的炎症发作为特征，主要累及浆膜和关节。该病由编码pyrin的MEFV基因致病变异引起，导致pyrin炎症小体激活失调、IL-1β过度产生以及炎症阈值降低，这既解释了发作性炎症，也解释了持续性亚临床炎症。

尽管FMF经典上

临床诊疗要点

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  尤其是在幼儿中，家族性地中海热（FMF）可能仅表现为反复发热发作，而不伴有浆膜炎。
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  秋水仙碱是一线治疗药物；在怀疑FMF时应立即开始使用，并强调严格遵医嘱规律用药。
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  秋水仙碱耐药或不耐受：若在足量和良好依从性下仍未能控制病情，应考虑使用IL-1抑制剂。
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  诊断主要依据

利益声明

作者声明无利益冲突。

Mehmet Orhan Erkan|Hazel Delal Dara Kar

土耳其安卡拉06100，哈塞特佩大学医学院儿科系儿科风湿病科