缺氧诱导的肿瘤干细胞表观遗传重编程：干性、转移与治疗耐药的关联

《Gene》：Hypoxia-induced epigenetic reprogramming of cancer stem cells: Linking stemness, metastasis, and therapy resistance

　　

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  将分散的证据整合为将缺氧、表观遗传学与肿瘤干细胞（CSCs）联系在一起的统一框架。
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  将组蛋白乳酰化定位为与经典标记并列的新兴"第四支柱"。
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  综合证据表明，染色质可直接感知氧气，与HIF稳定化过程并行。
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  绘制三个表观遗传层以惊人特异性汇聚于干性基因的图谱。
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  区分CSC已证实的机制与基于癌症的推断性声明，揭示证据空白。

引言

2024年，估计有2060万人被诊断为癌症，980万人因此死亡，预计到2050年全球发病率将达到每年3440万人（Sung, 2026）。干性、维持肿瘤的细胞群体概念可追溯至Virchow，随着白血病和乳腺癌中干性细胞的确证，该概念获得了实验支持（Abd等，2023）。由于体细胞可通过OCT4、SOX2、KLF4和MYC重编程为多能状态——而这些因子在肿瘤干细胞中也高表达——因此该重编程通路被认为是CSC的核心特征（Abd等，2023）。

实体肿瘤常处于缺氧状态（例如乳腺癌肿瘤中氧分压约为10 mmHg，而正常组织约为65 mmHg）（Zhang, 2016），主要通过脯氨酰羟基化酶/VHL介导的降解被抑制时HIF-1α/2α的稳定化来感知（Zhang, 2016, Luo和Wang, 2018）。然而，对氧分压下降的应答并非仅限于该经典HIF开关。若干组蛋白修饰酶本身即为氧依赖性双加氧酶，其活性——以及由此产生的全基因组范围组蛋白甲基化和乙酰化模式——直接随氧分压变化，独立于任何HIF驱动的转录改变（Luo和Wang, 2018），并通过全基因组谱分析直接证实：缺氧诱导组蛋白甲基化发生快速的、非HIF依赖性的改变（Batie等，2019）。这种缺氧驱动的表观遗传结构松弛与胚胎干细胞中观察到的模式相似，可能使癌细胞在无需任何新突变的情况下更广泛地获取干性程序（Heddleston等，2010）。

本综述追溯了三个汇聚的表观遗传层——DNA甲基化、组蛋白修饰和组蛋白乳酰化——如何允许缺氧重编程表观基因组并建立CSC身份，以及相同机制如何驱动转移和对化疗、放疗及免疫治疗的抵抗。我们将此综合围绕三个整合性图表组织：细胞在染色质层面感知氧气的两条途径——依赖HIF和非依赖HIF（图1）；连接糖酵解与组蛋白乳酰化的代谢通路（图2）；三种表观遗传机制向核心多能性通路的多层汇聚（图3）。

文献检索策略。本综述为叙述性、机制性组织的综合，而非系统综述；未预注册PRISMA方案。文献通过PubMed和Google Scholar的迭代检索获得，使用"缺氧"、"HIF-1α/HIF-2α"、"肿瘤干细胞"、"DNA甲基化"、"组蛋白修饰"、"组蛋白乳酰化"和"表观遗传重编程"等术语的组合，涵盖至2026年初的出版物，并通过关键机制性论文的正向和反向引文追踪进行补充。在可获取的情况下，优先选择原始实验研究而非综述；研究纳入基于其与缺氧驱动的癌症表观遗传调控的直接机制相关性，并优先选择在明确定义的CSC群体中直接证明的发现，而非从一般癌细胞背景中推断的发现——我们在本综述全文中明确保持这一区分（参见第10节对由此产生的证据空白的综合讨论）。我们进一步指出，CSC身份在引用研究中的操作化定义不一致，至少使用了四种不同的标记系统——CD133+、ALDH+、球体形成和CD44+/CD24-——且通常未进行交叉验证；在一项直接比较原发人卵巢肿瘤中七种标记物的研究中，约半数肿瘤中检测不到CD133，而ALDH在所有标本中均可检出，且标记物组合（ALDH + CD133 + 与 ALDH + CD133-）鉴定出具有不同肿瘤起始能力的功能性亚群（Silva, 2011）。当发现被综合自使用不同CSC定义的研究时，此异质性应被视为注意事项，而非统一CSC表型的证据。

章节摘要

两条平行的氧气感知途径

缺氧通过两条机制上不同且平行的途径被感知（图1）。第一条是经典HIF开关。在常氧条件下，PHD1–3羟基化HIF-α以介导VHL依赖的降解，而FIH则单独阻止p300/CBP向HIF-α的募集。缺氧抑制这两种酶，使HIF-α得以积累，结合ARNT（HIF-1β），并激活HRE驱动的转录，主要发生在已预装载暂停的RNA Pol II的位点上。急性缺氧期间HIF-1占主导，HIF-2

组蛋白乳酰化：新兴的、代谢来源的表观遗传调控层

除甲基化、乙酰化和重塑外，缺氧还驱动染色质调控的第四层——组蛋白乳酰化，其作为独立的"第四支柱"的暂定命名反映了相对于其他三个长期建立的层次而言，证据基础虽迅速增长但仍相对年轻（图2）。在本综述中，我们统一使用"赖氨酸乳酰化"及其缩写"Kla"来泛指该翻译后修饰——因为该修饰也发生在

DNA甲基化与组蛋白修饰重塑缺氧基因组

HIF诱导的DNMT1/DNMT3A甲基化EPAS1（HIF-2α）启动子，该抑制性回路在多个来源中得到证实。相反，TET1/TET3由HIF-1α诱导，促进活性去甲基化、缺氧靶基因表达以及HIF稳定性/EMT（Luo和Wang, 2018, Li等, 2020, Chen等, 2020, Cricchi等, 2025）。TET2则单独启用HIF-1α在CTCF处的结合以调控EMT，而HIF1A启动子自身的甲基化状态通过Kaiso结合调控其转录（Li等,

向核心多能性通路的汇聚

尽管第2节"两条平行的氧气感知途径"（包括2.1直接的、非HIF依赖的氧气传感器，2.2 HIF诱导的补偿性酶，2.3代谢与乙酰化偶联的修饰酶，2.4染色质重塑因子和读取蛋白，2.5具有非典型或有争议调控方式的调节因子）、第3节"组蛋白乳酰化：新兴的、代谢来源的表观遗传调控层"以及第4节"DNA甲基化与组蛋白修饰重塑缺氧基因组"中所描述的表观遗传改变

缺氧记忆：表观遗传重编程是否持久于复氧之后？

一个核心开放问题是，这种缺氧诱导的重编程是否在氧气恢复后持续存在，还是仍需持续缺氧才能维持。四条平行且方法学独立的证据线——每条均在 bulk 肿瘤、循环肿瘤细胞或非CSC的癌细胞群体中证实，而非在分子定义明确的CSC中，这一区分将在下文详述——与持久的"缺氧记忆"一致，尽管证据仍然稀少，且这些证据线均未建立

转移的表观遗传驱动因素

维持干性的相同表观遗传机器也赋予细胞转移播散的能力。缺氧通过HIF-1α激活SNAI1/ZEB1/TWIST1/TCF3，在乳腺癌中，缺氧促进ZEB1同时抑制MYB（Otero-Albiol和Carnero, 2021）。HIF-1α还通过HES1（减少E-钙粘蛋白）增强Notch信号，并通过其自身启动子中的缺氧反应元件直接上调TWIST（Capatina, 2024），此外通过组蛋白

治疗抵抗的表观遗传机制

驱动干性和转移的表观遗传状态进一步汇聚于第三个临床关键结局：治疗抵抗。HIF1α驱动的谷胱甘肽合成促进化疗应激下CSC表型获取，缺氧通过胶质母细胞瘤中的PP2A和前列腺癌中的CXCR4/NDRG1诱导静息（Abd等, 2023）。CSC通过减少ROS和增强检查点限制DNA损伤，代表一种可塑性、表观遗传可逆的抵抗状态（Heddleston等, 2010

治疗启示

由于这些抵抗机制从根本上是表观遗传性而非基因性的，因此原则上许多可通过药物逆转，且已有若干策略直接靶向该生物学过程。抗血管生成治疗靶向HIF驱动的VEGF，通常联合酪氨酸激酶抑制剂；HIF抑制包括HDAC抑制剂和HIF-2α抑制剂如PT2385，以及BET抑制剂（JQ1、NHWD-870）可调节HIF通路基因和肿瘤巨噬细胞相互作用（Li等, 2020），直接

当前挑战与未来展望

尽管具有治疗前景，但若干概念和证据差距限制了缺氧驱动表观遗传重编程的临床转化。

第一组差距属于机制层面。真正的复氧后记忆的直接证据仍然稀少，仅限于可持续的、可与持续HIF活性分离的IFN/AP抑制（Iriondo, 2024）、双价H3K4me3/H3K27me3的持久存在（Prickaerts, 2016），以及BRCA1/RAD51沉默持久存在长达八周（Lu等,

结论

本综述追溯了一个累积性论点：缺氧不仅通过HIF转录激活作用于肿瘤干细胞（CSCs），还直接通过染色质发挥作用，在广泛的、全基因组范围表观遗传改变背景下，反复且有选择性地汇聚于定义干性的机器。

氧依赖性组蛋白去甲基化酶和DNA双加氧酶（TET、JmjC酶）独立于HIF稳定化过程并与其并行地应答氧分压下降，建立染色质

作者贡献声明

Mutaz Jamal Al-khreisat：监督。Rustam Narzikulov：概念化。Omer Qutaiba B. Allela：调查。Asyl Fatk Tmkyn：方法论。Priya Priyadarshini Nayak：撰写——初稿。Abdusamat Rasulov：调查。Shamuratova Gulnora Baxtiyorovna：撰写——审阅与编辑。Neeraj Bainsal：撰写——审阅与编辑。

资金支持

本研究未获得任何外部资金支持。

利益冲突声明

作者声明，他们没有已知可能影响本文所报告工作的竞争财务利益或个人关系。

致谢

图表由BioRender.com制作。AI辅助工具（Claude, Anthropic）仅用于改善文本的语法、清晰度和可读性；作者审阅了并对手稿最终内容承担全部责任。

Mutaz Jamal Al-khreisat|Rustam Narzikulov|Omer Qutaiba B. Allela|Asyl Fatk Tmkyn|Priya Priyadarshini Nayak|Abdusamat Rasulov|Shamuratova Gulnora Baxtiyorovna|Neeraj Bainsal