《Gene》：Systems pharmacology reveals the molecular mechanisms of nerolidol against polycystic ovary syndrome through integrated transcriptomic, network pharmacology and experimental validation
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•GEO转录组学（GSE34526）鉴定了与多囊卵巢综合征（PCOS）发病相关的探索性转录信号。•GO/KEGG分析将PCOS与胰岛素、细胞凋亡和DNA损伤通路联系起来。•萜品醇恢复了PCOS大鼠的动情周期和卵巢组织学特征。•萜品醇使生殖激素恢复正常并减轻了氧化应激。•系统药
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GEO转录组学（GSE34526）鉴定了与多囊卵巢综合征（PCOS）发病相关的探索性转录信号。
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GO/KEGG分析将PCOS与胰岛素、细胞凋亡和DNA损伤通路联系起来。
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萜品醇恢复了PCOS大鼠的动情周期和卵巢组织学特征。
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萜品醇使生殖激素恢复正常并减轻了氧化应激。
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系统药理学分析支持萜品醇作为PCOS的候选多靶点药物。
引言
多囊卵巢综合征（PCOS）是育龄女性中最常见的内分泌和代谢紊乱之一，根据所采用的诊断标准不同，患病率估计在8%–20%之间（Salari等，2024）。其典型表现为高雄激素血症、慢性无排卵、月经不规则和多囊卵巢形态，并常伴随肥胖、胰岛素抵抗、血脂异常和低度炎症（Chang等，2024）。除了生殖方面的特征外，PCOS女性一生中患2型糖尿病、代谢综合征、心血管疾病、不孕症、子宫内膜癌和心理障碍的风险更高，而该病的异质性和多因素病因使其有效治疗一直十分困难（Nisa等，2024）。PCOS源于遗传、表观遗传、内分泌、代谢、氧化、免疫和环境因素之间的相互作用（Nisa等，2024）。从实际机制来看，胰岛素抵抗导致胰岛素水平升高，进而通过黄体生成素信号驱动卵巢雄激素的产生并抑制肝脏合成性激素结合球蛋白，从而使游离雄激素水平进一步升高（Chang等，2024）。与此同时，活性氧与炎症信号共同激活多条胞内级联反应——PI3K/Akt、MAPK、NF-κB、FoxO、TGF-β和细胞凋亡相关通路——扰乱卵泡成熟和排卵（Chang等，2024）。激酶信号改变、DNA损伤应答、线粒体功能障碍和程序性细胞死亡均共同导致卵巢功能异常（Nisa等，2024），这正是为什么需要能够同时作用于多条通路的药物，而非仅针对单一靶点的化合物。天然产物通常可作为复杂疾病中多靶点药物的良好起点，因其具有结构多样性和总体良好的安全性特征（Yuan等，2025）。萜品醇是一种存在于多种药用植物精油中的倍半萜醇，已有文献记载其具有抗氧化、抗炎、抗凋亡、抗菌、神经保护、肝脏保护、心脏保护及抗癌活性（Li等，2025）。更直接相关的是，萜品醇在生殖和内分泌毒性模型中也表现出保护作用。在去氢表雄酮（DHEA）诱导的多囊卵巢综合征大鼠模型中，萜品醇降低了卵巢氧化应激、凋亡和组织病理学损伤（Türkmen等，2023）。另外，在环磷酰胺诱导的性腺毒性模型中，萜品醇恢复了血清睾酮水平和精子参数，并减轻了睾丸氧化和炎症损伤（Iqubal等，2020）。这些发现支持萜品醇在一般抗氧化和抗炎作用之外还具有更广泛的生殖内分泌保护特征，从而强化了将其应用于PCOS模型评价的依据。
例如，已有研究表明萜品醇可通过增强抗氧化防御、减少促炎细胞因子、维持线粒体功能以及调控与细胞存活和代谢调节相关的通路来降低氧化应激（Chan等，2016）。鉴于上述特征，萜品醇有可能作用于PCOS背后的多个过程，但其在PCOS中的具体机制尚未得到系统考察。近年来，系统药理学和转录组学方法使研究此类复杂多因素疾病变得更加容易。GEO等公共数据库现已能够鉴定特定疾病中的差异表达基因及其所破坏的通路（Clough等，2024），将转录组信息与功能富集分析、蛋白质-蛋白质相互作用网络、网络药理学和实验室验证相结合，可以提供比单独药理学研究更为全面的疾病机制和候选药物靶点认识（Luo等，2025）。本研究采用了这种整合的系统药理学方法，探讨萜品醇在PCOS中的作用机制。首先使用公共转录组数据集考察了PCOS相关转录变化，进行功能富集分析并通过基因本体（GO）和KEGG通路富集进行检验；随后将计算结果与网络分析相结合，绘制PCOS中受扰的分子通路；最后在来曲唑诱导的PCOS大鼠模型中进行实验验证，观察萜品醇对内分泌功能、代谢、氧化应激和组织病理的影响。综合这些计算和实验方法，旨在确定萜品醇的表型效应是否与计算鉴定的PCOS相关通路在功能上一致。由于未在萜品醇处理的卵巢组织中直接定量检测预测的分子靶点和信号通路，因此该整合分析旨在生成机制假设，而非确立直接的靶点或通路水平效应。
章节摘要
材料与实验设计
实验材料与试剂：分析纯（AR）化学品购自东京化学工业公司（日本）。萜品醇原料药购自TCI化学品。每日新鲜配制药物溶液，将药物悬浮于0.5%羧甲基纤维素钠（CMC）溶液中。用于检测组织匀浆中炎症生物标志物的标准试剂盒购自印度Span Diagnostics Pvt. Ltd.
研究设计：本研究采用了整合的系统药理学方法，
整体研究流程
为探讨萜品醇对抗PCOS的作用机制，我们建立了一套系统药理学工作流程，整合了公共转录组数据集、生物信息学分析、网络药理学、分子对接和实验验证，旨在鉴定可能与萜品醇介导的保护作用相关的候选分子靶点和生物通路。该整合流程使我们能够将计算鉴定的疾病相关通路与预测的萜品醇靶点进行比对，并
讨论
PCOS越来越多地被看作一种多因素网络性疾病，源于内分泌、代谢、炎症、氧化和生殖信号通路之间的相互作用，而非任何单一靶点的失效（Wang和Li，2023）。这种复杂性很可能解释了为什么传统的治疗手段——例如仅针对高雄激素血症或胰岛素抵抗等单一症状，而不解决其潜在的相互关联机制——往往收效有限（Chang等，2024）。
研究局限性
转录组学发现应在GSE34526样本量有限的背景下加以解读，该数据集仅包含7个PCOS样本和3个对照样本。尽管4,045个探针满足未校正P < 0.05且|log2FC| > 1的探索性标准，但在Benjamini–Hochberg FDR < 0.05的水平上无一保持显著。因此，基因水平的发现仅代表名义上的转录信号，需要在更大规模的独立队列中进行验证。功能富集分析用于探索协调的
结论
这些发现与萜品醇在PCOS中疗效的系统级假说相一致。萜品醇可能并非作用于单一靶点，而是调节多个共同调控卵巢生理的相互关联网络；然而，本研究未获得靶点水平或蛋白质水平直接参与的证据。本研究鉴定的核心基因——尤其是ESR1、CYP19A1和PGR——作为相互关联的调控节点发挥作用，而非孤立的生物标志物。
CRediT作者贡献声明
G. Santhana Kumar：撰写——初稿，验证，项目管理，研究，概念化。Arun Soni：可视化，软件，方法学，正式分析。Nirupam Pattanayak：方法学，研究，正式分析。Fomba Morie：方法学，研究。Lalji H. baldaniya：撰写——审阅与编辑，指导。
伦理声明
本研究按照ARRIVE（动物研究：体内实验报告）指南以及印度动物实验控制与监督委员会（CCSEA）有关动物福利和/或报告的指南进行。本研究经L. M.药学院机构动物伦理委员会（IAEC）批准（批准号：LMCP/COLOGY/2024/5/159）。
资金来源
本研究由印度古吉拉特邦拉杰库特拉杰库尔-莫比路360003号马尔瓦迪大学种子基金计划（MU/R&D/24-25/FoHS/2）资助。
关于生成式AI和AI辅助技术在论文撰写过程中的声明
在本工作撰写过程中，作者使用了ChatGPT（OpenAI，美国加利福尼亚州旧金山）和Quill Bot来辅助语言编辑、语法纠正、可读性改善和论文组织。未使用任何AI工具来呈现原始实验、临床、组织学、显微镜或其他观察性研究数据。Turnitin仅用于文本相似性检查和原创性筛查。在使用这些工具后，作者进行了仔细审阅、编辑并
利益冲突声明
作者声明以下财务利益/人际关系，可能被视为潜在的利益冲突：G. SANTHANAKUMAR报告获得了印度古吉拉特邦拉杰库特拉杰库尔-莫比路360003号马尔瓦迪大学的资金支持。G. SANTHANAKUMAR与印度古吉拉特邦拉杰库特拉杰库尔-莫比路360003号马尔瓦迪大学存在关系。包括：雇佣关系和资助拨款。如有其他作者，他们声明没有已知的利益冲突。
致谢
我们衷心感谢印度古吉拉特邦拉杰库特拉杰库尔-莫比路360003号马尔瓦迪大学和马尔瓦迪大学计算机工程系，为本研究项目提供Paramshavak超级计算机的使用权限。
G. Santhana Kumar|Arun Soni|Nirupam Pattanayak|Fomba Morie|Lalji H. baldaniya
