药物靶点基因SLC15A2在银屑病角质形成细胞过度增殖中的潜在作用

《Gene》：Potential role of druggable gene SLC15A2 in keratinocyte hyperproliferation in psoriasis

　　

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  通过孟德尔随机化鉴定SLC15A2为与银屑病相关的可药性基因。
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  SLC15A2在银屑病皮损的过度增殖角质形成细胞亚群中富集。
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  敲低SLC15A2可降低角质形成细胞的增殖、迁移及ROS水平。
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  SLC15A2在银屑病的发病机制中调控DNA复制和细胞周期程序。
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  SLC15A2是角质形成细胞过度增殖的潜在治疗靶点。

引言

银屑病是一种常见的慢性免疫介导性炎症性皮肤病，影响全球约2%–3%的人口（Gao等人，2020）。其病理特征包括表皮角质形成细胞的过度增殖和异常分化，以及真皮层的炎性细胞浸润（Armstrong和Read，2020）。除红斑和银白色鳞屑等典型皮肤表现外，银屑病越来越多地被认为是一种与银屑病关节炎、心血管疾病和代谢综合征等严重合并症相关的系统性疾病。这些合并症给患者带来了巨大的身体和心理负担（Langley等人，2005；Griffiths等人，2021）。目前的治疗策略，包括外用糖皮质激素、光疗、全身免疫调节剂和生物制剂，已显著改善了疾病管理（Kaushik和Lebwohl，2019）。然而，反应不完全、继发疗效丧失、长期治疗相关的不良事件以及停药后疾病复发仍是重要的临床挑战（Gulliver和Gulliver，2021；Tang等人，2021；Kharouf和Gladman，2025）。因此，鉴定有遗传学证据支持和机制验证的新的治疗靶点仍是银屑病研究中的重要优先事项。

IL-23/Th17炎症轴已被确立为银屑病中核心的致病通路。该轴的异常激活可促进促炎细胞因子的过度产生，驱动角质形成细胞增殖和慢性炎症（Prema和Shanmugamprema，2025）。据此，靶向IL-17和IL-23的单克隆抗体取得了显著临床疗效，代表了银屑病治疗领域的重大进步（Hawkes等人，2017）。然而，银屑病是一种涉及免疫细胞与表皮角质形成细胞之间动态相互作用的复杂疾病。尽管免疫靶向治疗已改变了临床管理格局，但角质形成细胞异常增殖和表皮分化受损仍是银屑病皮损的核心病理特征（Huang等人，2024）。因此，鉴定角质形成细胞内的分子调控因子可能为超越传统免疫调节的策略提供互补性的治疗机会。

人类遗传学和功能基因组学的最新进展使得系统鉴定疾病相关的可药性治疗靶点成为可能。孟德尔随机化（MR）和共定位分析为评估遗传变异、分子性状与疾病易感性之间的潜在因果关系提供了强有力的方法。特别是，筛选具有遗传学支持的可药性基因可能有助于发现具有更高转化潜力的治疗靶点。

溶质载体家族15成员2（SLC15A2），又称质子偶联寡肽转运体2（PEPT2），属于SLC15质子偶联寡肽转运体家族。该家族成员介导二肽、三肽及类肽药物分子的跨膜转运，从而参与营养摄取、药物转运和组织稳态维持（Cheong等人，2011）。SLC15A2/PEPT2是一种高亲和力、低容量的转运体，参与内源性肽、外源性类肽分子及药物底物的摄取和组织分布（Zhao和Lu，2015）。重要的是，SLC15A2被纳入Finan等人定义的可药基因组，表明其编码蛋白可能可通过小分子进行调控（Finan等人，2017）。既往研究显示，SLC15A2在人类表皮角质形成细胞中表达，并参与皮肤寡肽转运（Kudo等人，2016）。进一步证据表明，在表皮分化过程中PEPT1和PEPT2的交替表达有助于细菌来源的菌氨基二肽（MDP）的摄取以及NOD2介导的先天免疫应答（Kudo等人，2020）。这些发现提示SLC15A2可能参与表皮稳态维持和炎症调控。

然而，SLC15A2在银屑病中的潜在作用在很大程度上尚未被探索。现有研究主要关注其在肽转运和先天免疫感知中的作用（Kudo等人，2016，2020），而SLC15A2是否与银屑病易感性存在遗传关联、是否特异性地富集于致病性角质形成细胞群体、以及是否直接调控银屑病相关的角质形成细胞行为仍不清楚。鉴于角质形成细胞过度增殖在银屑病发病机制中的重要性以及SLC15A2的可药性特征（Finan等人，2017；Armstrong和Read，2020），系统研究其作用可能为疾病机制和治疗开发提供新的见解。

因此，本研究旨在利用遗传因果推断方法鉴定与银屑病相关的可药性基因，并通过多维度的验证来表征SLC15A2的生物学和治疗学意义。我们整合了MR、共定位分析、单细胞RNA测序（scRNA-seq）分析、咪喹莫特诱导的类银屑病小鼠模型以及体外功能实验，以探究SLC15A2是否参与银屑病相关的角质形成细胞过度增殖。此外，还进行了药物预测和分子对接分析以探索SLC15A2的潜在药理学靶向可能性。这些方法共同提供了支持进一步研究SLC15A2作为银屑病潜在治疗靶点的遗传学、细胞学和功能性证据。

章节摘要

研究设计与数据来源

本研究采用整合遗传学、转录组学和实验验证的框架来鉴定和表征与银屑病相关的可药性基因。研究包括三个主要部分：（1）利用MR、共定位分析、基于汇总数据的孟德尔随机化（SMR）以及依赖性工具变量的异质性检验（HEIDI）进行遗传因果推断，以鉴定与银屑病相关的候选可药性基因；（2）利用人类

通过遗传因果推断鉴定与银屑病相关的可药性基因

为鉴定与银屑病相关的可药性基因，我们使用可药性基因的cis-eQTL数据和银屑病GWAS汇总统计数据进行了MR分析。以IVW方法作为主要分析方法，九个可药性基因（EPDR1、SLC15A2、H1F0、F13A1、PRKD3、TNXB、PRR4、ITGB2和BRCA1）与银屑病易感性显著相关（FDR < 0.05；图1A）。敏感性分析显示，基于Cochran's Q检验的工具变量间无显著异质性（P > 0.05），且MR-Egger

讨论

本研究整合了遗传因果推断、单细胞转录组学和体外功能实验，系统研究了SLC15A2——一个银屑病候选可药性基因。我们发现SLC15A2在银屑病皮损中上调，且与银屑病相关的角质形成细胞改变有关。此外，其表达特异性地富集于高度增殖的角质形成细胞中，并与角质形成细胞增殖密切相关。这些发现提示SLC15A2

结论

总之，本研究整合了遗传因果推断、单细胞转录组学分析、动物验证和体外功能实验，鉴定并表征了SLC15A2作为与银屑病相关的可药性基因。我们的研究结果显示，SLC15A2在银屑病相关模型中的表达升高，并富集于增殖性角质形成细胞群体中。功能实验进一步表明，SLC15A2敲低可降低角质形成细胞的增殖和迁移

CRediT作者贡献声明

Chushan Huang：撰写—初稿、方法学、调查研究、概念构思。Pengsheng Chen：可视化、验证、软件、数据整理。Xiaosong Chen：撰写—审阅与编辑、监督、资源提供、项目管理、经费获取。

资助信息

本研究获得福建医科大学科学研究启动基金（2020QH1084）、国家自然科学基金（82572887）、中央引导地方科技发展专项（2024 L3012）、重大科技专项（2022YZ034016）以及省中青年人才项目（2021ZQNZD002）的资助。

利益冲突声明

作者声明不存在可能影响本文所述工作的已知竞争性经济利益或个人关系。

致谢

本研究使用了英国生物样本库（UK Biobank）和FinnGen数据库的GWAS数据。我们衷心感谢所有参与者和联盟的贡献。

机构审查委员会声明

本研究遵循《赫尔辛基宣言》的原则，并经福建医科大学协和医院伦理委员会批准（IACUC FJMU 2026-0004）。

Chushan Huang|Pengsheng Chen|Xiaosong Chen