《General and Comparative Endocrinology》：Muscle-derived insulin-like growth factor I cannot compensate for global
Igf1 deficiency in mice
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•肌肉Igf1转基因遗传未能挽救Igf1缺失致死性。•全球IGF-I缺乏导致近乎完全的围产期致死性。•GH缺乏限制生长，但对生存的损害较小。•肌肉限制性IGF-I无法补偿全球Igf1缺失。引言胰岛素样生长因子-I（IGF-I）是哺乳动物生长的核心介质，这已通过全局基因敲除模型明确
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肌肉Igf1转基因遗传未能挽救Igf1缺失致死性。
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全球IGF-I缺乏导致近乎完全的围产期致死性。
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GH缺乏限制生长，但对生存的损害较小。
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肌肉限制性IGF-I无法补偿全球Igf1缺失。
引言
胰岛素样生长因子-I（IGF-I）是哺乳动物生长的核心介质，这已通过全局基因敲除模型明确证明，其中Igf1缺失导致严重的产前生长受限和出生后早期致死性（Baker等人，1993；Liu等人，1993；Powell-Braxton等人，1993）。历史上，“生长介质假说”提出，循环中肝脏来源的IGF-I作为生长激素（GH）的主要内分泌效应器，将GH信号传递到外周组织以支持出生后体细胞生长（Daughaday，1997；Salmon和Daughaday，1957）。尽管这一框架准确强调了IGF-I的内分泌作用，但随后的肝脏特异性敲除研究挑战了肝脏IGF-I对于正常出生后生长不可或缺的假设（Sj?gren等人，1999；Yakar等人，2018）。肝脏特异性Igf1敲除（LID）小鼠表现出循环IGF-I减少约75%，但维持正常出生后身体生长。这些研究表明，单独的内分泌IGF-I对于正常生长并非必需，并提示肝外组织可以产生足够的局部IGF-I来支持体细胞发育。然而，后来的工作揭示了LID小鼠中生长的维持源于强劲的GH过度分泌和组织Igf1表达的代偿性增加，这强调了GH/IGF-I轴的可塑性，而非明确缺乏内分泌需求（Stratikopoulos等人，2008；Yakar等人，2018）。然而，这些模型并未解决单一外周组织是否能够产生足够的IGF-I（无论是局部还是系统性）来替代全球IGF-I信号丧失的问题。
骨骼肌是这种补偿的主要候选组织。肌肉约占体重的40%，并高表达Igf1，包括具有不同生物活性的多种剪接变异体（Adamo等人，1994；Philippou等人，2014）。已知局部作用的肌肉IGF-I调节纤维肥大、卫星细胞活化和再生能力（Engert等人，1996；Musarò等人，1999）。此外，骨骼肌已成为真正意义上的内分泌器官，能够分泌多种肽类和肌动蛋白，这些物质进入循环并对远距离组织起作用（Pedersen和Febbraio，2012；Whitham和Febbraio，2016）。这些发现挑战了肌肉纤维的细胞内结构妨碍显著蛋白分泌的旧假设，并提出肌肉来源的IGF-I在特定生理或发育条件下可能对循环IGF-I池有可测量的贡献（Iglesias，2025）。
尽管取得了这些进展，但一个基本问题仍然存在：在没有内源性IGF-I的情况下，单独肌肉来源的IGF-I是否能支持正常的产前或出生后生长。先前的肌肉特异性Igf-I转基因模型，如Coleman等人（1995）所描述的，显示出明显的肌肉肥大，但在内源性IGF-I系统完整的`小鼠中进行，因此无法解决这个问题。迄今为止，尚无研究将全球内源性IGF-I缺失与骨骼肌中靶向恢复相结合，以确定肌肉来源的IGF-I是否能够挽救体细胞生长。因此，本研究的目的是确定在缺乏内源性IGF-I的情况下，骨骼肌来源的IGF-I是否能够支持产前和出生后体细胞生长。
章节片段
动物与实验设计
所有小鼠的护理和使用程序均经普渡大学动物护理和使用委员会批准（#99–106-02）。小鼠单独饲养，维持环境条件为12小时光照：12小时黑暗，20°C，相对湿度47–50%。繁殖鼠喂食Lab Diet #5015（PMI营养国际公司，密苏里州布伦特伍德）（粗蛋白≥17%；粗纤维1–3%；灰分≤6.5%；添加矿物质≤2.5%）。后代喂食Lab Diet #5001（PMI营养
结果
总共生成34窝，包含292只小鼠。表1显示了不同基因型产前存活中观察到的与预期的后代差异。当小鼠在Little基因位点纯合或杂合时，产生的后代多于预期。在Igf1位点观察到类似情况。相反，携带Igf1转基因的后代频率在预期与观察之间没有差异。
总共292只后代
讨论
本研究旨在测试骨骼肌靶向的Igf1转基因是否能补偿出生后发育期间全球内源性IGF-I缺乏和/或生长激素（GH）缺乏。通过在小鼠中结合Igf1缺乏、Ghrhr缺乏（Little）和肌肉特异性Igf1表达，这项工作直接评估了GH/IGF-I轴在支持存活和体细胞生长中的层级组织。
Igf1缺失小鼠（Liu等人，
CRediT作者贡献声明
J.K. Armstrong：写作——审阅与编辑、写作——原稿、可视化、验证、方法学、调查、形式分析、数据管理。A.L. Grant：写作——审阅与编辑、写作——原稿、项目管理、数据管理、概念化。P.V. Malven：写作——原稿、可视化、验证、项目管理、调查。W. Muir：写作——审阅与编辑、写作——原稿、可视化、验证、项目管理、
致谢
我们衷心感谢R. J. Swartz博士提供转基因tIGF-I小鼠，感谢J. Efstratiadis博士提供Igf1缺失小鼠，感谢Stan Haglof协助放射免疫测定。
J.K. Armstrong|A.L. Grant|P.V. Malven|W. Muir|D.E. Gerrard
