《General and Comparative Endocrinology》：Beyond social bonding: Sex-specific regulation of familiarity-dependent mate choice by oxytocin in medaka
编辑推荐：
催产素（oxytocin, OXT）参与社会识别、母性行为、伴侣偏好和社会奖赏等过程。然而，其行为效应在雌雄个体间常存在差异，且方向取决于行为类型和实验情境。例如，向雌性幼年大鼠外侧隔核注射OXT可减少其在家笼中的社会玩耍行为，而雄性则无相应变化。此类发现促使
催产素（oxytocin, OXT）参与社会识别、母性行为、伴侣偏好和社会奖赏等过程。然而，其行为效应在雌雄个体间常存在差异，且方向取决于行为类型和实验情境。例如，向雌性幼年大鼠外侧隔核注射OXT可减少其在家笼中的社会玩耍行为，而雄性则无相应变化。此类发现促使研究者提出一个比“OXT是否促进亲和行为”更具体的问题：OXT如何以性别特异性方式塑造社会信息的利用？尽管硬骨鱼类的催产素传统上被称为异亮氨酸催产素（isotocin），本综述依据Theofanopoulou等人（2021）提出的基于系统发育的命名法，采用催产素（OXT）和加压催产素（vasotocin, VT）的命名。全文范围内，OXT指肽系统，oxt指配体基因，oxtra和oxtrb指青鳉鱼的两个OXT受体基因，分别对应Yokoi等人（2020）命名的oxtr1和oxtr2。
熟悉度为回答上述问题提供了有效框架，因为识别个体与决定如何对该个体作出反应是两个不同的过程。在青鳉鱼中，社会熟悉度在不同情境下影响行为决策：长期共居可促进对迫近威胁的协调集体反应（Nakahata和Takeuchi，2025），表明熟悉度可塑造社会信息向行动的转化。在生殖情境中，雌性利用熟悉度来偏向配偶接受，而雄性通常相对独立于熟悉度进行求偶。本迷你综述总结了oxt–oxtra通路破坏所导致的对比性表型，评估了一个涉及C1q和终神经促性腺激素释放激素3（TN-GnRH3）神经元的雌性回路成熟模型，并指出了雄性中尚未解决的问题。研究人员提出，OXT校准熟悉度影响交配决策的强度。这是对行为发现的可检验解释，而非OXT反应性神经元所执行的既定计算。研究还考虑了其他硬骨鱼类和哺乳动物的比较证据，以界定该模型的范围和局限性。
论文解读：催产素通过性别特异性机制调控青鳉鱼基于熟悉度的配偶选择
一、研究背景与科学问题
社会识别与基于熟悉度的行为决策是动物社会行为研究的核心议题。催产素（oxytocin, OXT）作为一种保守的神经肽，在哺乳动物中已被证实参与社会识别、母性行为、伴侣偏好和社会奖赏等多种社会认知过程。然而，OXT的行为效应常表现出显著的性别差异，其作用方向依赖于具体行为类型和实验情境。例如，向雌性幼年大鼠外侧隔核注射OXT可减少其社会玩耍行为，而雄性无此变化。这一现象提示，OXT的作用并非简单地促进社会亲和，而是可能以性别特异性的方式塑造社会信息的利用。
青鳉鱼（medaka）为研究这一问题提供了理想的实验系统。在该物种中，社会熟悉度可影响多个情境下的行为决策：长期共居促进对迫近威胁的协调集体反应；在生殖情境中，雌性利用视觉熟悉度偏向配偶接受，而雄性通常相对独立于熟悉度进行求偶。更为关键的是，识别个体与决定如何回应个体是两个可分离的过程，这为解析OXT在“识别”与“行为利用”两个层面的贡献提供了框架。然而，OXT信号通路如何在不同性别中调控基于熟悉度的配偶选择，其神经机制尚不清楚。本研究旨在通过青鳉鱼遗传模型，系统解析oxt–oxtra通路在雌雄个体中调控熟悉度依赖性交配行为的机制，并探索其下游的神经回路基础。
二、研究内容与主要结论
研究人员系统总结了青鳉鱼中OXT信号通路对配偶选择行为的性别特异性调控作用。在雌性中，视觉熟悉化可缩短交配潜伏期，而oxt或oxtra基因突变导致雌性即使未经熟悉化也表现出短潜伏期，即丧失了对熟悉度的选择性。在雄性中，野生型个体对雌性的求偶相对独立于熟悉度，而oxt或oxtra突变体对陌生雌性的求偶减少，但对熟悉雌性的求偶保留且护配行为增强。这些结果表明，OXT通路在雌性中维持熟悉度依赖性选择性，在雄性中则支持对陌生雌性的广泛求偶。
进一步研究发现，OXT通路破坏在两种性别中均导致编码C1q组分的基因（c1qa、c1qb、c1qc）表达下调，但性别特异性的下游转录变化不同：雌性中GABA代谢和离子转运ATP酶相关基因上调，雄性中细胞外基质相关基因富集。在雌性机制方面，研究人员提出了一个工作模型：OXT通过C1q相关过程参与终神经促性腺激素释放激素3（TN-GnRH3）神经回路的成熟，使视觉熟悉度能够调控雌性接受性。该模型基于以下发现：c1qb突变雌性表现出与oxt/oxtra突变雌性相似的高接受性表型；c1qb转录本存在于Iba1阳性小胶质细胞中；OXT信号缺陷脑中c1qb表达细胞减少；突变体中TN-GnRH3在视顶盖和背外侧端脑的神经支配增加、轴突膨体变小、胞体聚集松散；视觉呈现雄性可增加野生型雌性TN-GnRH3起搏器放电频率，但该反应在突变体中消失。这些发现支持TN-GnRH3神经元在基础状态下抑制雌性接受性，而OXT/C1q相关的回路组织使熟悉度信息能够解除这种抑制。
在雄性机制方面，研究人员指出oxt/oxtra突变雄性仍能区分熟悉与陌生雌性，表明并非完全丧失个体识别能力，但负责的感官线索和神经回路尚不清楚。可能的假说包括OXT维持对陌生雌性的求偶、减少对新奇性的响应、或改变雌性线索与生殖状态的整合。
三、主要技术方法
本研究为综述性论文，所总结的实验主要采用以下关键技术方法：青鳉鱼基因编辑突变体构建（包括oxt、oxtra、oxtrb、c1qb基因突变体）；视觉熟悉化行为范式与交配潜伏期测定；三组互作（triadic interaction）行为分析用于评估护配行为；全脑RNA测序用于转录组分析；原位杂交和免疫组化用于基因表达定位；小胶质细胞形态学分析；TN-GnRH3神经元电生理记录用于检测起搏器放电频率；神经解剖学示踪用于分析投射模式。
四、研究结果分述
4.1 雌性视觉熟悉化与TN-GnRH3门控机制
雌性青鳉鱼通过先前的视觉暴露改变后续配偶接受性。视觉熟悉化可缩短雄性首次求偶展示与交配之间的间隔，且该效应具有个体特异性。电击条件化的两选强迫选择任务表明雌性可学习区分两个陌生雄性并保持至少24小时的辨别记忆，垂直倒转会损害对雄性面部的辨别。TN-GnRH3神经元被鉴定为熟悉度依赖性接受性的脑外门控：消融这些神经元导致无论是否熟悉化均表现高接受性，而gnrh3肽功能降低突变导致低接受性。视觉熟悉化可增加TN-GnRH3起搏器放电频率，与接受性正相关。
4.2 雄性求偶策略、护配行为与经验效应
在标准实验室条件下，野生型雄性对雌性的求偶相对独立于先前熟悉度。在三组互作中，雄性通过护配行为竞争接近雌性的机会，该行为受加压催产素/V1a2系统调控。雄性反应还取决于性经验：与同一雌性重复交配可缩短性幼稚雄性的交配潜伏期，更换雌性则消除该效应，而经验丰富的雄性不表现同样的促进效应。
4.3 oxt–oxtra通路的性别二态性作用
oxt或oxtra突变（而非oxtrb突变）改变熟悉度依赖性交配表型。雌性突变体即使未经熟悉化也表现短交配潜伏期，表明丧失熟悉度依赖性选择性。雄性突变体对陌生雌性求偶减少，对熟悉雌性求偶保留且护配增强。值得注意的是，雌雄实验采用的熟悉化方案差异显著：雌性为约1天的视觉暴露，雄性为长期共居（群体饲养或20天熟悉化），因此不应直接比较雌雄对等效熟悉化程序的反应。
4.4 共享分子变化与性别特异性下游通路
oxtra表达在多个脑区无显著性别差异。全脑RNA测序显示两种性别中c1qa、c1qb、c1qc表达均下调。GABA代谢和离子转运ATP酶相关基因在雌性中特异性上调，细胞外基质相关基因在雄性特异性上调基因中富集。此外，雌性脑内oxt和gnrh3整体表达高于雄性，且雄激素可区域特异性地增加雄性视前区小细胞核团的oxt表达。
4.5 雌性机制：OXT依赖性回路成熟的工作模型
c1qb突变雌性表现短交配潜伏期，与oxt/oxtra突变雌性相似。c1qb转录本存在于Iba1阳性小胶质细胞中，OXT信号缺陷脑中c1qb表达细胞减少，突变体中小胶质细胞形态改变。OXT信号缺陷和c1qb突变雌性中TN-GnRH3在视顶盖和背外侧端脑的神经支配增加、轴突膨体变小、胞体聚集松散但不改变细胞数量。视觉呈现雄性增加野生型雌性TN-GnRH3起搏器放电，但该反应在突变体中缺失。这些结果支持OXT/C1q相关过程参与TN-GnRH3回路组织的模型，但小胶质细胞突触清除的直接证据、OXT作用时相以及回路异常是否足以解释行为表型仍属假设。
4.6 发育精修、成年维持与熟悉化的区分
该模型不假设熟悉化本身诱导成年TN-GnRH3回路的快速结构重塑。约1天的雌性视觉熟悉化方案与回路组织的时间尺度应明确区分。发育形成与精修、成年回路结构维持、以及已建立回路中熟悉度依赖性偏好的获得或表达是三个可能贡献的过程。组成型突变体无法区分这些可能性，需要时间控制的失活和成年挽救实验。
4.7 雄性机制：未解决问题与可检验模型
oxt/oxtra突变雄性对熟悉与陌生雌性的差异反应表明保留了某些先前社会经验的信息，不能简单解释为个体识别丧失。群体饲养提供多种感官线索，尚不清楚哪些线索支持这种辨别。假说包括OXT维持对陌生雌性的求偶、减少新奇性响应、或改变雌性线索与生殖状态的整合。需要诱导型突变、感官线索分离实验和性经验控制来区分这些可能性。
五、综合讨论与结论
研究人员提出一个整合工作模型：OXT通过性别特异性回路调控熟悉度对交配决策的影响强度。在雌性中，OXT信号破坏消除熟悉度依赖性选择性，与默认抑制控制的丧失一致；在雄性中，OXT通路破坏减少对陌生雌性的求偶而保留对熟悉雌性的求偶和护配。这些性别特异性结果可由回路组织和基础行为状态的差异产生，无需假设OXT在两种性别中具有相反的分子作用。该框架区分三个可分离过程：社会识别、对熟悉与陌生个体的行为价值赋值、以及行为选择。比较证据显示斑马鱼OXT相关信号参与社会认知和回路发育，但效应依赖测定方法和年龄；哺乳动物研究提供性别和情境依赖性神经调制的先例。神经肽系统的保守性并不必然意味着其行为后果的保守性。结论指出，青鳉鱼遗传学证明oxt–oxtra通路支持雌性熟悉度依赖性选择性和雄性相对广泛的求偶行为。雌性模型涉及C1q相关的TN-GnRH3回路组织，但小胶质细胞中继、发育时相和雄性对应回路机制仍未解决。区分OXT对回路组织与成年社会信息利用的贡献、识别从视觉识别到TN-GnRH3活动的通路、以及检验生态学后果，将是评估该熟悉度依赖性决策模型的必要步骤。
