肝细胞癌的表观遗传学景观：从分子机制到早期检测生物标志物及精准治疗

《Gene》：The epigenetic landscape of hepatocellular carcinoma: from molecular mechanisms to early detection biomarkers and precision therapy

　　**摘要要点**- DNA甲基化、组蛋白及染色质重塑程序的失调支持肝肿瘤生长。- 表观遗传学和表观转录组学改变调控驱动肝细胞癌（HCC）的基因表达程序。- 表观遗传学和表观转录组学修饰是用于HCC检测与治疗的强效、可逆生物标志物和治疗靶点。- 将表观遗传药物与免疫治疗或靶向治疗相结合，是针对HCC极具前景的策略。**引言**肝细胞癌（HCC）是全球范围内严峻的流行病学威胁，约占所有原发性肝脏恶性肿瘤的75%至90%（Erstad and Tanabe, 2017; Hagiwara et al., 2021; Lin et al., 2025b）。在全球范围内，HCC是癌症死亡的主要原因之一，这归因于其高度侵袭性、诊断时多为晚期、高复发率以及对现有治疗方法敏感性极低。由乙型肝炎病毒（HBV）或丙型肝炎病毒（HCV）感染、酒精性肝病、代谢功能障碍相关脂肪性肝病（MASLD）、黄曲霉毒素暴露、肥胖和慢性炎症引起的慢性肝损伤，都是已知的促肝癌发生风险因素（French, 2013; Tian and Ou, 2015; Zhao et al., 2021）。尽管筛查方案和手段已取得进步，但晚期HCC患者的预后仍然令人失望，这凸显了识别可靠生物标志物和新型治疗策略的紧迫必要性。关于致癌生物学的新兴洞察和进展表明，表观遗传和表观转录组学景观中的异常是HCC起始及后续进展的关键驱动力（Lin et al., 2025a; Zhao et al., 2021; Galassi et al., 2025; Wang et al., 2025a）。表观遗传过程在不改变遗传编码的情况下调控基因表达，包括DNA甲基化、组蛋白翻译后修饰、染色质重塑、读取蛋白以及非编码RNA。与此同时，m?A等表观转录组学修饰动态调控RNA命运——包括剪接、稳定性、翻译和降解——从而影响致癌网络（Wang et al., 2025a; Huang et al., 2018; Ma et al., 2024a; Sivasudhan et al., 2021）。这些交叉对话的调控系统共同引导HCC的特征性行为，促进转录可塑性、代谢重编程、肝细胞去分化、血管生成、免疫逃逸、上皮-间质转化（EMT）以及治疗抵抗。与永久性基因组突变不同，表观遗传修饰的可逆性使其成为药物开发的极有吸引力的靶点。越来越多的证据表明，异常的DNA甲基化模式、组蛋白修饰、失调的非编码RNA以及改变的m?A调控因子可能作为HCC早期检测、预后预测和治疗分层的有价值生物标志物（Lin et al., 2025a; Anwar and Lehmann, 2014; Khan et al., 2015; Zheng et al., 2025; Jin et al., 2019b）。此外，包括DNA甲基转移酶抑制剂、组蛋白去乙酰化酶抑制剂、EZH2抑制剂、BET抑制剂以及RNA修饰治疗药物在内的表观遗传靶向治疗，正越来越多地以单独使用或与免疫治疗和靶向治疗联合的方式被探索（Yeo et al., 2012; Hong et al., 2019; Huang et al., 2025; Chen et al., 2020c）。液体活检技术、单细胞测序、空间转录组学、基于CRISPR的表观基因组编辑以及人工智能辅助的多组学整合的进步，正在进一步加速HCC精准医学方法的发展。在本综述中，我们全面讨论了HCC中表观遗传和表观转录组学调控的分子机制。我们还重点介绍了它们在生物标志物发现、早期诊断、预后和治疗开发中的转化意义，同时讨论了HCC精准肿瘤学的当前挑战和新兴方向。本综述提供了一种独特的整合性综合分析，将经典表观遗传机制、非编码RNA回路以及HCC中新兴的表观转录组学（m?A）景观连接起来。我们并非将这些机制视为孤立事件，而是明确强调它们在驱动肝癌发生特征中的多层交叉对话和功能冗余。我们进一步讨论了将机制性洞察转化为实质性临床范式的途径，阐明如何靶向治疗表观遗传改变以治疗HCC。通过探讨这些交叉领域，本综述为开发用于早期诊断的多组学生物标志物面板、个性化表观药物以及旨在绕过历史治疗抵抗性并指导临床实施的联合疗法，绘制了清晰的转化路线图。**章节摘要***HCC发病机制中的表观遗传机制*HCC在慢性肝损伤、持续炎症和代谢应激的背景下进展，表观遗传改变成为肿瘤起始和进展的主要贡献因素（Hagiwara et al., 2021）。表观遗传机制包括DNA甲基化、组蛋白翻译后修饰（PTMs）、染色质读取器和适配蛋白、ATP依赖性染色质重塑复合物以及非编码RNA（ncRNA）网络（Lin et al., 2025b）。这些组分动态相互作用。*非编码RNA在HCC调控中的作用*非编码RNA（ncRNAs）形成一个多层调控网络，与经典表观遗传机制交汇，塑造HCC的发病机制（Lin et al., 2025b; Han et al., 2020）。主要类别包括微小RNA（miRNAs）、长非编码RNA（lncRNAs）和环状RNA（circRNAs），它们分别在转录水平、转录后水平和染色质组织水平发挥作用（Lin et al., 2025b; Bure et al., 2022）。这些RNA与DNA甲基化机制、组蛋白修饰酶和染色质相互作用。*m?A表观转录组学修饰的书写器、擦除器和读取器*表观转录组学修饰是RNA上的可逆转录后签名，调控其翻译、剪接、稳定性和RNA-蛋白质相互作用。转录后，RNA经历多种化学修饰，包括N-6甲基腺苷（m?A）、N-1甲基腺苷（m1A）、N?-2′-O-二甲基腺苷（m?Am）、N?-乙酰胞苷（ac?C）、5-甲基胞苷（m?C）和5-羟甲基胞苷（hm?C）。其中，m?A是最普遍且研究最为深入的。*HCC中表观遗传特征的临床与转化意义*尽管在癌症诊断和治疗方面取得了重大突破，早期检测仍然是减缓肝癌进展最有效的方式。然而，肝癌在早期阶段往往临床上无症状且缺乏明显症状，导致患者诊断延迟。许多患者在晚期才确诊HCC，使得肝内胆管癌、肝移植及其治疗等肝脏癌状况的检测变得非常具有挑战性（Yang等）。*HCC生物标志物识别、临床转化和治疗中的瓶颈*虽然表观遗传和表观转录组学靶点、表观药物及联合疗法的发展为HCC治疗开辟了新途径，但仍然存在若干潜在的生物学、技术和转化瓶颈。患者特异性的细胞异质性和复杂的肿瘤微环境可能影响癌症检测和治疗的反应。此外，资金限制、先进资源获取受限以及经过培训的人员短缺进一步阻碍了及时性。*结论与展望*总之，尽管表观遗传和表观转录组学景观具有不可否认的治疗前景，但其转化成熟度存在显著差异。目前，追踪循环游离DNA（cfDNA）突变（如5-mC标记*RASSF1A*和*GSTP1*，以及5-hmC 32基因面板）的液体活检面板展现出最强、最经临床验证的证据，在早期检测中显著优于经典血清AFP标记物。此外，基于血液的mSEPT9……**代码可用性**不适用。**出版同意**不适用。**CRediT作者贡献声明****Shraddha Dubey：** 撰写——审阅与编辑，撰写——初稿，数据整理，概念构思。**Himanshu Gupta：** 撰写——审阅与编辑，撰写——初稿，数据整理，概念构思，指导监督。**伦理批准与参与同意**不适用。**资金来源**本研究未获得公共、商业或非营利领域任何资助机构的具体资助。**利益冲突声明**作者声明，不存在可能影响本文所报道工作的已知竞争性财务利益或个人关系。**致谢**HG感谢印度德里-国家首都地区的Shiv Nadar卓越学院（SNIoE）提供学术支持和研究机会。SD感谢美国马萨诸塞州波士顿的麻省总医院（MGH）和哈佛医学院（HMS）在其博士后期间提供研究培训和科学接触。作者衷心感谢Aakash Grover先生（美国匹兹堡大学）、Sonia Mukherjee女士（美国波士顿大学）以及Akansha Pal博士……Shraddha Dubey | Himanshu Gupta