解码假尿苷合成酶10（PUS10）的生物学功能：从分子功能到人类疾病

《Gene Reports》：Decoding the biological roles of pseudouridine synthase 10 (PUS10): From molecular functions to human diseases

　　

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  PUS10在假尿苷合成酶家族成员中结构独特。
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  PUS10催化tRNA Ψ54/Ψ55，与TruB1在哺乳动物Ψ55修饰上具有功能冗余，并有助于tRNA折叠和翻译保真性。
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  PUS10的非催化功能包括miRNA生物发生。
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  PUS10影响TRAIL介导的凋亡；然而，其催化活性在此过程中的参与尚不明确。
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  PUS10失调与癌症、自身免疫和干细胞衰老有关。

引言

RNA修饰是指转录后发生的分子过程，通过对RNA分子中的特定序列进行化学修饰，而不改变其序列本身。它是RNA最保守的特征之一（Li和Mason, 2014；Meyer和Jaffrey, 2014）。目前已发现超过170种不同的RNA修饰；其中几种最常见的修饰包括：5-甲基胞嘧啶（m⁵C）、N6-甲基腺苷（m⁶A）、N1-甲基腺苷（m¹A）、5-羟甲基胞嘧啶（hm⁵C）、2′-O-甲基化、N7-甲基鸟苷（m⁷G）和假尿苷（Ψ）等（Cappannini等, 2024；Wiener和Schwartz, 2021；Xuan等, 2024）。这些表观转录组变化作为基因表达的关键调节因子，这些修饰影响各种RNA分子的活性、稳定性、翻译效率以及定位。因此，这些修饰在许多生物学过程中发挥重要作用，并与多种疾病相关，如神经系统疾病（阿尔茨海默病、ALS、帕金森病）、多种癌症（乳腺癌、口腔鳞状细胞癌、肺癌、膀胱癌）、心血管疾病、肥胖、II型糖尿病等（Bohnsack等, 2019；Jayaprakash等, 2025；Jonkhout等, 2017；Roundtree等, 2017）。

假尿苷（Ψ）是第一个被发现的表观转录组修饰，由于其在水解RNA中的高丰度，后来被称为"第五种核苷酸"（Davis和Allen, 1957）。它首先在rRNA和tRNA中被观察到（Cohn, 1960；Cohn和Volkin, 1951），此后已发现大量RNA底物可发生假尿苷化，如lncRNAs、snRNAs、端粒酶RNA、7SK RNA、box H/ACA RNAs和box C/D RNAs，以及许多mRNAs（Charette和Gray, 2000；Hall和McLaughlin, 1991；Patton, 1991；Xue等, 2022）。尽管假尿苷化在几十年前就已发现，但直到最近其分子和生物学功能才逐渐被认识，这在很大程度上得益于假尿苷检测技术的最新进展（Carlile等, 2014；X. Li等, 2015；Schwartz等, 2014；Zhao等, 2018）。

在化学上，假尿苷是尿苷的一种异构体，通过核糖C1和尿嘧啶C5之间的CC键连接，而不是通常的糖苷氮-碳键（Penzo等, 2017）。此外，这种CC键提供了额外的构象灵活性和旋转自由度（Charette和Gray, 2000）。尿苷到假尿苷的异构化反应在生化上由假尿苷合成酶催化（图1）。这些酶以大肠杆菌酶命名，最初被分为四个不同的类别：TruA、TruB、RsuA和RluA（Koonin, 1996）。这些类别中的酶解释了tRNA和rRNA上发现的大多数假尿苷标记，除了tRNA^Glu的假尿苷13位，这一缺失环节在发现并命名了一种额外的不同酶TruD时得到解释（Kaya和Ofengand, 2003）。

此外，还鉴定并功能表征了另一种假尿苷合成酶，发现其催化tRNA第54和55位的假尿苷标记（Gurha和Gupta, 2008；Roovers等, 2006）。这种酶被命名为PUS10，由于它与家族其他成员缺乏序列同源性而被单独归类（McCleverty等, 2007；Watanabe和Gray, 2000），从而使假尿苷合成酶总共有六个类别。PUS10被发现保守存在于古菌和真核生物中，但不存在于细菌中（Roovers等, 2006）。此外，其在真菌中的丰度较低；在50个已完整测序的真菌基因组中，只有10个编码PUS10基因（Fitzek等, 2018）。在本综述中，我们聚焦于PUS10，探讨其在正常细胞功能及人类疾病中的生物学作用。

章节摘要

人PUS10的结构

人PUS10的结构于2007年由McCleverty及其同事阐明（McCleverty等, 2007）。该研究揭示了一个PUS10的apo结构，显示其呈新月形，包含两个结构不同的结构域，由一个大沟分隔。PUS10分子量约为60 kDa，长度约103 ?，由529个氨基酸残基组成（McCleverty等, 2007）。与除TruA外的其他所有家族假尿苷合成酶一样，PUS10也含有

tRNA假尿苷化

tRNA上的假尿苷标记对于适当的折叠和有效的蛋白质翻译具有最重要的作用之一；此外，它们还可作为氨酰-tRNA合成酶的识别标记（Lorenz等, 2017）。Roovers及其同事的工作（Roovers等, 2006）表明，古菌PUS10选择性地特异性地将古菌tRNA的U55位假尿苷化。这表明PUS10作为TruB和PUS4的功能直系同源物，而这两种酶在古菌中不存在。此外，

炎症与自身免疫

一项近期研究表明了PUS10与其对炎症影响的关联，其中PUS10通过调节小RNA片段防止炎症失控（Madej等, 2025）。该研究确立了PUS10作为细胞内在抗病毒反应的新型调节因子，通过调节tRNA衍生的小RNA（tdsRNA）介导的反式转座子控制发挥作用。此外，全身性PUS10基因敲除体内实验显示，小鼠仍可存活且发育未受PUS10缺失的影响。然而，PUS10

结论

总之，PUS10目前作为假尿苷合成酶超家族中一个结构上和功能性上独特的成员，其功能意义远远超出其经典酶学作用。此外，PUS10结构具有一个与催化结构域融合的独特的THUMP结构域；尽管它与其他PUS酶缺乏序列同源性，但它保留了与其他PUS酶保守的催化基序（I、II、IIa、III和IIIa）以及TruB和RluA共享的活性位点。该结构

CRediT作者贡献声明

Swarnadeep Ghosh：撰写——初稿，可视化，方法论，调查，数据管理。Abhishek Mohanty：撰写——审阅与编辑，监督，概念化。Piyush Khandelia：撰写——审阅与编辑，撰写——初稿，可视化，监督，概念化。

伦理声明

不适用。

资金

作者未从任何资助机构获得本工作的资金支持或拨款。

利益冲突声明

作者声明他们不存在任何可能影响本文报告工作的已知竞争性经济利益或个人关系。

Swarnadeep Ghosh|Abhishek Mohanty|Piyush Khandelia