《Gene》：PD-1 expression reprograms tumor-associated macrophages polarization and influences progression and clinical outcomes in lung adenocarcinoma
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•巨噬细胞中高表达的PD-1会抑制其吞噬功能。•敲低PD-1可促进巨噬细胞向M1表型极化。•敲低PD-1可以抑制肿瘤进展。引言肺腺癌（LUAD）是肺癌最常见的组织学亚型，约占非小细胞肺癌（NSCLC）的40%，其全球发病率正在上升（Sung, 2021, Bray, 2024）。
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巨噬细胞中高表达的PD-1会抑制其吞噬功能。
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敲低PD-1可促进巨噬细胞向M1表型极化。
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敲低PD-1可以抑制肿瘤进展。
引言
肺腺癌（LUAD）是肺癌最常见的组织学亚型，约占非小细胞肺癌（NSCLC）的40%，其全球发病率正在上升（Sung, 2021, Bray, 2024）。目前LUAD的主要治疗方法包括手术、化疗和放疗；对于具有可治疗性驱动基因改变的患者，可以使用靶向疗法，而对于晚期或可切除的NSCLC患者，免疫检查点抑制剂已成为重要的治疗选择（Chen, 2019）。尽管免疫疗法取得了进展，但LUAD患者对检查点阻断的反应率仍低于20%（Shepherd, 2022）。因此，更深入地了解LUAD的分子机制对于改善治疗效果和预后至关重要。
肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）是肿瘤微环境（TME）的关键组成部分，在肿瘤发生、进展和免疫逃逸中起着重要作用（Saeed, 2025, Xiang, 2021）。TAMs具有相当大的可塑性，大致分为抗肿瘤的M1表型和促肿瘤的M2表型（Zhang, 2021）。M1巨噬细胞表达MHC-II、CD80和CD86等表面分子，分泌IL-12和TNF-α等促炎细胞因子，并通过一氧化氮（NO）和活性氧（ROS）发挥抗肿瘤作用。相反，M2型TAMs通常表达CD163和CD206，分泌IL-10和TGF-β等免疫抑制细胞因子，并通过促进血管生成、组织重塑和免疫抑制来支持肿瘤生长和转移（Lu, 2020）。在大多数实体瘤中，包括结直肠癌和LUAD，TAMs经常向M2类型极化，从而通过分泌免疫抑制细胞因子、促进血管生成和重塑细胞外基质建立促肿瘤的TME（Dai, 2020, Wang, 2024）。
程序性死亡-1（PD-1）属于免疫球蛋白超家族，表达在活化的T细胞、B细胞、自然杀伤（NK）细胞和巨噬细胞上，与配体程序性死亡配体1（PD-L1）结合后会抑制T细胞功能（Chen, 2020, Heeren, 2016）。最近的研究表明，PD-1也表达在TAMs上，并参与调控巨噬细胞的极化和疾病进展（Xi, 2018, Li, 2022）。在T细胞中，PD-1主要抑制T细胞的活化、增殖和效应功能（如细胞毒性和细胞因子分泌）（Jiang, 2019, Cillo, 2024）。然而，在巨噬细胞中，PD-1不仅抑制吞噬活性和抗原呈递，还直接驱动向M2（免疫抑制/促肿瘤）表型的极化，影响CD8? T细胞，从而重塑TME的免疫环境（Gordon, 2017, Pu, 2022）。例如，在结直肠癌的TME中，PD-1通过JAK2-STAT3通路调节巨噬细胞的抗肿瘤免疫功能（Jiang, 2025）。在肺缺血-再灌注损伤中，PD-1诱导的肺泡巨噬细胞向M1极化会通过SHP1/2-PI3K/Akt信号通路促进损伤（He, 2023）。Gordon等人的工作首次证明，TAMs上PD-1的表达会抑制其吞噬功能并促进免疫逃逸，后续研究将这一发现扩展到了包括结直肠癌在内的多种肿瘤类型（Gordon, 2017）。此外，在PD-L1阴性肿瘤和T细胞严重耗竭的患者中，巨噬细胞上的PD-1可能成为一个新的独立预后标志物（Kono, 2020）。重要的是，目前的抗PD-1/PD-L1疗法主要针对T细胞上的PD-1信号通路，而TAMs中的PD-1可以通过分泌细胞因子创建免疫抑制微环境，导致T细胞持续功能障碍。联合靶向TAMs中的PD-1信号通路，或同时调节T细胞和巨噬细胞中的PD-1通路，可能会逆转免疫抵抗并提高反应率（Chen, 2025）。然而，PD-1在调节TAM极化中的作用及其在LUAD中的临床意义仍有待进一步研究。因此，全面阐明PD-1调控TAM极化和吞噬功能的分子机制不仅将解决当前以T细胞为中心的免疫学范式的局限性，还为开发新的联合免疫疗法提供理论基础。本研究旨在系统地研究LUAD相关巨噬细胞中PD-1的表达特征、功能效应和临床意义，以期确定优化LUAD免疫治疗的新靶点。
章节片段
研究对象
本研究招募了90名在2017年1月至2019年1月期间在我们医院接受手术治疗的病理确诊为LUAD的患者。纳入标准：1）初次病理活检诊断为原发性LUAD，且之前未接受放疗、化疗或靶向治疗；2）具有完整的临床和随访数据。排除标准：1）病理诊断不明确或组织学类型混杂；2）同时患有其他癌症，或之前接受过放疗/化疗/放射治疗；3）
患者特征
从90名LUAD患者中收集了临床信息。在随访期间排除了10名患者后，剩余80名患者用于分析。他们的主临床病理特征总结在表2中。为了研究PD-1表达对LUAD的影响，比较了PD-1高表达组和PD-1低表达组的临床特征。如表2所示，高表达组中淋巴结转移的比例显著较高（P < 0.0001），肿瘤直径≥3厘米（P
讨论
LUAD作为主要的NSCLC亚型，其发病率和死亡率较高。TME内的免疫重塑在疾病进展和治疗抵抗中起着关键作用（Siegel, 2025）。免疫逃逸通过激活免疫检查点通路促进癌症生长。PD-1及其配体（PD-Ls）是主要的免疫检查点分子（Jiang, 2019, Dammeijer, 2020），主要抑制效应T细胞活性，同时增强免疫抑制性调节T细胞
伦理声明
本研究涉及人类参与者的所有程序均符合机构和/或国家研究委员会的伦理标准，以及1964年《赫尔辛基宣言》及其后续修订案或类似的伦理标准。?所有受试者均获得了九江第一人民医院的批准（JSDYRMYY-YXLL-2025–089）。
所有动物实验均遵守ARRIVE指南，并按照美国国立卫生研究院的相关指导进行。
人工智能辅助语言编辑声明
在准备本手稿过程中，仅使用了人工智能辅助语言编辑工具来优化英语表达、纠正语法和提高可读性。
林峰邓：撰写——初稿，正式分析，数据管理，概念构思。詹云飞：资源支持，项目管理，方法学研究。戴淼：数据可视化，验证，软件使用，项目管理。徐江琦：监督，项目管理，资金争取，数据管理。史建邦：撰写——审稿与编辑，数据可视化，资源支持，资金争取。
资助
2025年九江市重点研发项目（编号2025_000896）。
利益冲突声明
作者声明他们没有已知的财务利益或个人关系可能影响本文所述的工作。
