基因筛查在嗜铬细胞瘤和副神经节瘤（PPGLs）临床管理中的应用及基因型指导策略

《Genes & Diseases》：Genetic screening in the clinical management of pheochromocytomas and paragangliomas

　　

嗜铬细胞瘤和副神经节瘤（PPGLs）是罕见的神经嵴源性神经内分泌肿瘤，以儿茶酚胺过度分泌为特征。目前已鉴定出超过20种PPGLs胚系和体细胞驱动基因，其功能改变集中于三个核心分子簇：假缺氧簇、激酶信号簇和Wnt信号簇。这些分子簇基本调控PPGLs的发生、进展和转移潜能。研究人员基于基因型特征和分子分型，建立了一个整合的基因型指导临床框架，覆盖PPGLs管理的完整临床谱。该框架包括基因型相关的生化表型分析、优化的解剖和功能影像策略、个体化手术方案、分层选择放射性核素和靶向治疗，以及风险适应的监测计划。研究人员还阐明了关键生物标志物如SDHx、VHL和RET突变、TERT甲基化及MAML3融合的临床价值，这些标志物改善了转移风险分层，并能够实现PPGLs的基因型定制手术和治疗策略。将遗传数据整合到常规临床实践中，推动了PPGLs管理的关键范式转变，将传统经验性医疗转变为基于基因型的精准管理。该策略支持个体化监测、靶向预防性干预和匹配的精准治疗，最终改善PPGLs患者的长期临床结局。

嗜铬细胞瘤和副神经节瘤（PPGLs）是罕见的神经嵴源性神经内分泌肿瘤，临床常以高血压为主要表现，但经典三联征仅在少数患者中出现，且部分肿瘤不分泌或极少分泌儿茶酚胺，导致诊断常依赖于遗传学检测。约40%的病例存在胚系突变，迄今已鉴定出20余个驱动基因，其功能改变可归入假缺氧簇、激酶信号簇和Wnt改变簇三个核心分子簇，并与转移风险密切相关。传统管理多凭经验，忽视基因型差异，精准化不足。发表于《Genes》的这篇综述旨在整合基因型数据和分子分型，建立覆盖诊断、治疗、随访全流程的PPGLs精准管理框架。

本综述属于叙述性综述。研究人员系统回顾了已发表的PPGLs遗传学、诊断和管理文献，包括大规模人群队列（如一项2162例患者的性别差异研究、中国PPGL患者队列）及多项临床试验（如LITESPARK-015试验）与病例报告，并基于分子机制构建基因型指导的临床路径，未涉及具体实验操作。

**分子特征与分类**
研究人员将20余个易感基因归为三类：假缺氧簇（含SDHx、VHL、FH、EGLN1等）、激酶信号簇（含RET、NF1、HRAS、FGFR1、TMEM127等）和Wnt改变簇（含MAML3融合、CSDE1、ATRX等）。假缺氧簇通过抑制HIF-α羟化导致HIF蓄积；激酶簇激活MAPK/mTOR通路；Wnt簇激活β-catenin信号。不同分子簇转移风险差异显著，例如SDHB突变相关PPGLs转移风险高达35%～75%，而MAML3融合肿瘤均具有侵袭性。

**基因检测策略与临床应用**
基于二代测序的多基因panel是首选推荐，可使检出率提高至35%～40%。根据临床线索（如生化表型、肿瘤位置、免疫组化特征）可优先检测特定基因。对于意义不确定的变异（VUS），研究人员提出需功能验证，如基于SDH酶活性的HAP1细胞平台可对SDHA VUS进行致病性分类，并最终明确80%的已知致病性变异和73%的既往未分类VUS。对于罕见双基因突变，研究人员依据ClinVar数据库将其分为驱动突变、乘客突变和不确定突变，发现“驱动-不确定”组合最常见（多为SDHB胚系驱动突变叠加TERT、ATRX或EPAS1体细胞不确定突变），而SDHB合并TP53双驱动突变可能提示更高侵袭性。

**诊断技术进展**
初始生化筛查推荐液相色谱-串联质谱检测血浆游离甲氧基肾上腺素和去甲氧基肾上腺素，不同分子簇呈现不同生化表型：假缺氧簇为去甲肾上腺素能，激酶信号簇为肾上腺素能，Wnt改变簇为混合型。解剖影像以CT/MRI为主，功能影像根据基因型选择：SDHx相关肿瘤首选⁶⁸Ga-DOTA-SSA PET/CT，VHL和激酶信号簇肿瘤首选¹⁸F-FDOPA PET/CT。液体活检（循环肿瘤DNA）尚在研究阶段，但可用于动态监测肿瘤负荷。

**基因型指导的临床管理**
手术策略方面，簇1和簇3的肾上腺肿瘤推荐全肾上腺切除；VHL和簇2突变携带者可行保留皮质的肾上腺部分切除术。术前准备方面，HRAS突变肿瘤需延长α-阻滞超过2周。随访方面，簇1基因携带者需更密集监测（每3～6个月生化及影像检查），簇2每年生化和每2～3年影像检查。对于转移性或不可切除PPGLs，采用肽受体放射性核素治疗、¹³¹I-MIBG及靶向药物（如HIF-2α抑制剂Belzutifan，在晚期PPGL中客观缓解率26%、中位无进展生存期22.3个月）。免疫治疗方面，PPGLs多为“冷”肿瘤，单药PD-1抑制剂客观缓解率仅9%，但MAML3融合肿瘤可能对免疫治疗敏感。

**风险分层与未来方向**
研究人员提出整合分子标志物（如ATRX突变、TERT启动子甲基化、miR-483-5p等）与临床数据的预测模型，以改进转移风险分层。未来研究需关注人口差异（当前基因数据中欧洲人群占86%，非洲和西班牙裔不足1%）、VUS功能解释、推广多学科中心模式，并利用机器学习和多组学数据优化个体化治疗。

**结论**
基因型已深刻影响PPGLs管理：SDHB突变提示高转移风险，RET融合对应肾上腺素能表型，临床已据此采取延长术前α-阻滞、保留肾上腺皮质等策略。但仍有挑战，包括VUS解读、免疫治疗不敏感、双基因突变及儿童转移病例缺乏标准策略。Belzutifan、放射性核素和Selpercatinib已进入临床应用；HIF-2α抑制剂联合PD-1阻断等正在试验中。将多组学数据与机器学习整合，有望进一步实现PPGLs的完全个体化管理，并为其他神经内分泌肿瘤研究提供借鉴。