TOMM40多态性与伊朗人群阿尔茨海默病风险的关联

《Gene Reports》：Association of TOMM40 polymorphisms with Alzheimer's disease risk in an Iranian population

　　摘要• TOMM40 rs157581 CC基因型与AD风险增加相关。• 罕见的TOMM40单倍型与AD保护效应相关。• TOMM40的遗传变异可能对伊朗人群晚发型AD易感性有贡献。引言阿尔茨海默病（AD）是一种进行性、不可逆的神经退行性疾病，也是全球老年人痴呆症的主要病因。临床上，AD表现为认知功能逐渐衰退，其中情景记忆障碍是最可靠的早期诊断指标之一（Sarazin等，2012）。在细胞水平上，AD的特征是细胞外淀粉样蛋白β（Aβ）斑块积累和细胞内由过度磷酸化tau蛋白构成的神经原纤维缠结，尤其集中在海马、额叶皮层和杏仁核，随后出现神经元丢失和突触功能障碍（Gharechahi，2026；Guo等，2020；Rajmohan和Reddy，2017）。淀粉样前体蛋白（APP）以及前神蛋白基因（PSEN1和PSEN2）携带与早发型家族性AD相关的致病性突变，这些突变会导致Aβ肽过量产生（Cacace等，2016；Liu等，2013）。在晚发型AD（LOAD）中，载脂蛋白E（APOE）的ε4等位基因是最强的遗传风险因素，使风险增加高达15倍（Bekris等，2008；Corder等，1994；Farrer等，1997；Liu等，2013；Raulin等，2022）。然而，APOE ε4既非AD发展的必要条件，也非充分条件，这暗示还有其他遗传因素影响疾病易感性。全基因组关联研究（GWAS）已识别出除APOE以外的多个AD风险位点，包括BIN1、FERMT2、TREM2、INPP5D、NECTIN2、PICALM、CLU和TOMM40（Andrews等，2020；Deming等，2017；Jansen等，2019；Lambert等，2013；Liang等，2022）。TOMM40与NECTIN2和APOC1一起位于染色体19q13.32上，紧邻APOE，在GWAS研究中持续被发现与AD风险相关（Grupe等，2007；Guerreiro和Hardy，2012；Lambert等，2013；Takei等，2009）。尽管这一信号最初被解释为与APOE存在强连锁不平衡（LD）的标志，但越来越多的证据表明，TOMM40可能独立于APOE对AD易感性有贡献（Fan等，2020；Valant等，2012）。TOMM40编码线粒体外膜转位酶（TOM）复合体的通道形成亚基（Humphries等，2005），该复合体负责将核编码的前体蛋白转运至线粒体外膜，包括细胞色素c氧化酶亚基等呼吸蛋白以及Aβ（Gabriel等，2003；Hansson Petersen等，2008；Hong等，2010）。研究表明，APP会在AD脑组织的Tom40输入通道内聚集，通道堵塞会导致线粒体功能障碍、氧化应激和能量代谢障碍，这些是AD发病机制的特征（Anandatheerthavarada等，2003；Devi等，2006）。TOMM40 mRNA的差异表达也与AD和线粒体功能障碍相关（Lee等，2021）；事实上，TOMM40是目前已知唯一一个被认为会影响AD相关线粒体功能障碍的核编码基因。TOMM40中的几种多态性，包括外显子和内含子变异以及内含子6中长度可变的poly-T重复序列，均与LOAD风险、发病年龄以及血管淀粉样蛋白负荷、静息态功能连接和炎症特征等中间表型相关（Chen等，2023；Ferencz等，2012；Grupe等，2007；Linnertz等，2014；Roses等，2010；Valant等，2012；Xiao等，2019）。最近，在台湾AD患者中发现了外显子变异rs157581（c.339 T > C, p.Phe113Leu）和rs11556505（p.Phe131Leu），功能研究表明这些突变体会诱导线粒体功能障碍和神经炎症激活（Chen等，2023）。然而，TOMM40 SNPs（包括rs157580、rs157581、rs157582、rs2075650和rs10524523）所报告的关联是否反映了独立的TOMM40效应而非与APOE ε4的LD，目前仍有争议（Grupe等，2007；Hajilou等，2024；Liang等，2022；Roses等，2010）。TOMM40变异是否能独立于APOE赋予AD风险，以及这些效应是否在不同种族中具有一致性，目前尚无定论。本研究在一项伊朗病例对照队列中调查了TOMM40中一个外显子变异（rs157581）和一个内含子变异（rs184017）与AD风险的关联，这是首次在该人群中对这些变异进行评估。选择这些变异是因为它们已在来自台湾（Chen等，2023）、英国和美国（Grupe等，2007）以及意大利（Bagnoli等，2013）的独立队列中与AD相关。此外，这两个变异在gnomAD数据集中相对常见（次等位基因频率分别为30%和28%），使其成为在中等规模的病例对照队列（如本研究）中进行研究的合适候选者。具体而言，rs157581是一个功能性变异，与线粒体功能障碍和神经炎症相关，这些过程参与AD发病机制（Chen等，2023）。研究片段研究受试者我们进行了一项病例对照研究（280名参与者），包括患者（n = 140）和对照（n = 140），均招募自Baqiyatallah医院诊所，所有参与者均年过60岁。患者由经验丰富的神经科医生检查，所有参与者均接受脑磁共振成像（MRI）检查，以确保仅纳入临床确诊的AD相关痴呆症患者。患有其他主要精神障碍、严重躯体疾病或有脑损伤史的……结果研究包括140名AD患者和140名对照。AD组包括63名女性和77名男性参与者，对照组包括76名女性和64名男性参与者（表2）。两组间的性别分布无显著差异（卡方检验 P = 0.15）。AD组平均年龄为71.73 ± 6.96岁，对照组为68.60 ± 6.02岁（图2A）。两组间年龄差异具有统计学显著性（Student's t检验 P < 0.001，……讨论本研究在一项伊朗病例对照队列（n = 280）中调查了TOMM40中一个外显子和一个内含子SNP与AD风险的关联。研究人群在性别方面匹配良好；然而，观察到年龄存在统计学显著差异，患者平均比对照大3.1岁。由于年龄是AD的已确立风险因素，这一差异代表了一个潜在的混杂因素。因此，年龄被作为协变量纳入……结论总之，本研究使用单SNP和单倍型水平分析，在一项伊朗LOAD病例对照队列中检测了TOMM40基因的外显子rs157581和内含子rs184017。虽然rs157581在未校正分析中与AD风险显著相关，但在校正年龄后该关联不再显著，但风险增加的趋势仍然存在。单倍型分析发现了一种罕见的TOMM40单倍型组合与AD风险降低相关，表明……CRediT作者贡献声明Masoumeh Ghaderpanah：撰写——审阅与编辑、验证、方法学。Javad Hosseini Nejad：撰写——审阅与编辑、验证、监督、资源。Javad Gharechahi：撰写——审阅与编辑、撰写——初稿、经费获取、正式分析、数据整理、概念构思。参与同意所有纳入研究的个体参与者均签署了书面知情同意书。伦理审批研究方案经Baqiyatallah医科大学伦理委员会审查并批准（批准代码：IR.BMSU.BAQ.REC.1404.015）。人体伦理与参与同意本研究按照《赫尔辛基宣言》进行。研究方案经Baqiyatallah医科大学伦理委员会批准。资助本研究未获得外部资助。利益冲突声明作者声明不存在已知可能影响本文报告工作的竞争性经济利益或个人关系。致谢作者感谢Baqiyatallah医院临床研究发展部在本研究期间提供的全面支持。