S100蛋白家族在肿瘤进展中的胞外功能、表达调控及靶向治疗策略研究进展

《Genes & Diseases》：S100 protein family in cancer: Advances in role, regulators, mechanism, and therapeutic strategy

　　

S100蛋白家族（S100 protein family）是一类钙结合蛋白，广泛表达于人体组织，并具有细胞和组织特异性。S100蛋白在细胞内和细胞外具有显著不同的功能，其中细胞外功能日益受到关注。细胞外S100蛋白通过与多种表面受体结合，包括晚期糖基化终末产物受体（receptor for advanced glycation end products, RAGE）和Toll样受体4（Toll-like receptor 4, TLR4），调控复杂而庞大的细胞内信号网络。此外，S100蛋白在多种肿瘤中表达失调，并在肿瘤侵袭和迁移、增殖、肿瘤免疫微环境调控、血管生成和淋巴管生成、干性维持以及细胞死亡中发挥重要作用。该综述对S100蛋白的结构及功能（尤其是细胞外功能）进行详细综述。随后，研究人员重点关注调控S100蛋白表达的机制。特别地，研究人员讨论S100蛋白在肿瘤学中的意义及其在肿瘤进展中的作用机制。最后，研究人员总结近年来针对S100蛋白的治疗策略，以全面理解靶向S100蛋白的治疗选择。

研究背景与意义：S100蛋白家族是一类钙结合蛋白，广泛表达且具有细胞和组织特异性，其胞内与胞外功能差异明显；胞外S100蛋白可通过RAGE（晚期糖基化终末产物受体，receptor for advanced glycation end products）、TLR4（Toll样受体4，Toll-like receptor 4）等受体调控复杂信号网络。S100蛋白在多种肿瘤中表达失调，参与肿瘤侵袭迁移、增殖、肿瘤免疫微环境调控、血管生成和淋巴管生成、干性维持及细胞死亡。鉴于既往研究多聚焦胞内功能，而胞外功能、表达调控、肿瘤进展机制及靶向治疗证据需要系统整合，研究人员开展该综述，系统梳理S100蛋白结构、胞外功能、调控机制、肿瘤作用及治疗策略，旨在为S100蛋白作为治疗靶点和生物标志物提供全面理解。该综述发表于《Genes》。其意义在于凝练S100蛋白促瘤与抑瘤的双向作用及靶向治疗挑战，为后续转化研究提供框架。

关键技术方法（不超过250字）：该文为叙述性综述，未涉及作者自建样本队列或原始实验。主要方法包括：系统检索并整合S100蛋白结构、EF-hand基序（螺旋-环-螺旋钙结合结构域）、Ca²⁺/Zn²⁺结合及二聚化/多聚化研究；归纳胞外S100与RAGE、TLR4及其他受体和细胞因子的互作及下游信号；汇总DNA甲基化、非编码RNA和信号通路对S100表达的调控；按侵袭转移、增殖、免疫微环境、血管/淋巴管生成、干性及细胞死亡等表型整合临床前证据；分类总结中和抗体/肽、小分子抑制剂、转录抑制剂及受体/下游靶向策略，并汇总相关临床试验（含NCT编号）证据。

研究结果：
结构：通过结构研究总结，S100蛋白多为同源二聚体，含四个α螺旋、两个EF-hand钙结合域及铰链区；Ca²⁺结合可重排α螺旋构象并暴露疏水区，S100A10则不依赖Ca²⁺而呈开放状态；部分成员可结合Zn²⁺和Cu²⁺。
功能：研究人员聚焦胞外功能，指出S100蛋白通过RAGE、TLR4及其他受体激活ERK（细胞外信号调节激酶，extracellular signal-regulated kinase）、NF-κB（核因子κB，nuclear factor kappa-B）、JAK/STAT3（Janus激酶/信号转导及转录激活因子3）、HIF1α（缺氧诱导因子1α）及YAP（Yes相关蛋白）等通路，诱导ROS、NETs和细胞因子；部分S100蛋白还可直接结合TNF、IFN-β及IL-6家族。
调控：通过表观遗传和信号通路研究总结，S100表达受DNA低甲基化、组蛋白修饰、miR-124/590-5P/320/296/181a、lncRNA TBILA/CTBP1-AS，以及NF-κB、TNF-α、EGFR vIII–STAT3、HBx、TGF-β、LPS/LTA、MITF、IL-6–JAK/STAT3等调控。
S100蛋白在肿瘤中的作用：通过整合肿瘤模型和临床前证据，作者指出S100家族在肿瘤侵袭迁移、增殖、免疫微环境、血管/淋巴管生成、干性维持和细胞死亡中发挥重要作用。
肿瘤侵袭和转移：通过EMT（上皮-间充质转化，epithelial–mesenchymal transition）、ECM（细胞外基质，extracellular matrix）重塑和预转移生态位研究，S100A16、S100A2、S100P、S100A4等促进EMT；S100A4、S100A9、S100A8/A9通过MMP促进ECM降解；S100A11、S100A10、S100A8/A9参与免疫抑制性预转移生态位和血管渗漏。S100A14在鼻咽癌中可通过IRAK1反馈抑制转移，体现负向调控。
增殖：通过信号通路和肿瘤模型研究，S100A16–CUL4A–LATS1–YAP/TAZ、S100B–RAGE–p38或AKT/mTOR–HIF1α、S100A9–NOX1–ROS–mTORC1、S100A4–p53降解、S100A6–PIAS/STAT1及ERK1/2、S100A9–ERK1/2、S100A7–NF-κB–miR-29b–p53等促进或调控增殖，S100A7在ER⁺乳腺癌中可表现抗增殖作用。
肿瘤免疫微环境调控：通过免疫细胞和肿瘤微环境研究，S100A9通过TLR4/RAGE–NF-κB–ETV5/PD-L1（程序性死亡配体1，programmed death ligand 1）正反馈招募PMN-MDSC（多形核髓源性抑制细胞，polymorphonuclear myeloid-derived suppressor cell）；S100A8–TLR4–IL-10–JAK1/STAT3促进M2极化；S100A7–RAGE–cPLA2（胞质磷脂酶A2α，cytosolic phospholipase A2α）–PGE2（前列腺素E2，prostaglandin E2）–EP4促进M2；S100A9–RAGE–NF-κB–CCL2、S100A4–PPAR-γ–CD36及S100B–CCL2等参与免疫抑制；S100A7降低CXCL9和CD8⁺T细胞浸润并降低PD-L1，S100A10–cPLA2/5-LOX–LTB4耗竭CD8⁺T细胞，S100A5抑制趋化因子和CD8⁺T细胞。
血管生成和淋巴管生成：通过内皮细胞和肿瘤模型研究，S100A7–RAGE–p-ERK/p-FAK、S100B–RAGE–p38或AKT/mTOR–HIF1α–VEGF/NO、S100A4–MTA1–CK2–NMIIA、S100A4–IL8及S100A6–RAGE–NF-κB–VEGF-D促进血管或淋巴管生成。
干性维持：通过干细胞相关基因和表观遗传研究，S100A9–RAGE–NF-κB促进CD133/CD44表达；S100A4通过GDF15启动子促进干性；S100B抑制p53维持干性；S100A10–ANXA2–SPT6/KDM6A–OCT4促进NANOG/SOX2/KLF4转录，诱导乳腺癌干细胞特性。
细胞死亡：通过凋亡、自噬和铁死亡研究，S100B结合p53抑制凋亡；S100A4–TLR4–ERK/Caspase-9保护MDSC，S100A4–BNIP3及ANXA9–AKT/mTOR/STAT3–p53/Bcl-2抑制凋亡；氧化S100A4–S100A1–PP5–ASK1及S100A8/A9–TLR4–FIP1L1–PDGFRα–Caspase-9/3可促进凋亡；S100A4–β-catenin或mut p53^V143A影响自噬，S100P–RAB5C–ACC1抑制铁死亡。
治疗策略：通过药理学和临床前研究，作者归纳针对S100的中和抗体和肽组（peptidomes）、小分子抑制剂、转录抑制剂及其他策略。中和抗体和肽组包括S100A10、S100A9、S100A8、S100A4、S100A7抗体及肽-Fc融合蛋白；小分子抑制剂包括SEN205A、Pentamidine、Amlexanox、Trifluoperazine、2,3-双[2-羟乙基氨磺酰基]-1,4-萘醌、Paquinimod和Tasquinimod等，主要通过阻断疏水裂隙、破坏寡聚化或阻断S100A8/A9与RAGE/TLR4互作发挥作用；转录抑制剂包括Calcimycin、Sulindac、Niclosamide及Ruxolitinib联合策略，分别干预β-catenin/TCF或IL6–JAK2–STAT–S100A8/S100A9通路；其他策略包括Azeliragon靶向S100A11–RAGE、RAGE中和抗体、RAP、TAK-242联合FPS-ZM1及AACOCF3。临床试验方面，TASQ在转移性去势抵抗性前列腺癌II期试验中改善无进展生存；Niclosamide II期试验（NCT02519582）、Ruxolitinib联合Trastuzumab的I/II期试验（NCT02066532）及S100A8/A9、S100A7生物标志物试验（NCT00900133、NCT04622462）为S100靶向治疗和标志物应用提供初步证据。

讨论部分总结：靶向S100蛋白仍面临挑战：中和抗体和肽主要作用于胞外S100，对胞内S100效力有限；除S100B外，其他S100抗体仍需开发；单纯全身抑制S100可能疗效不足，局部递送或联合治疗可能更可靠；S100家族成员多样且结构相似，使用受体抑制剂时需避免干扰其他S100蛋白与受体的正常互作；仅靶向单一受体可能不足以阻断S100通过其他受体发挥作用，联合靶向多个S100受体及下游通路仍需深入研究。

研究结论翻译：本文系统综述S100蛋白的结构、调控因子、细胞外功能及其在肿瘤中的作用，以及靶向S100蛋白的治疗策略。S100蛋白在几乎所有类型肿瘤中表达失调，并在促进肿瘤发生和进展的关键过程中发挥重要作用。然而，S100蛋白也可作为负性调控因子抑制肿瘤进展。因此，需要进一步研究S100蛋白双向调控肿瘤进展的机制，持续开发针对S100蛋白的抗体及小分子抑制剂，将有助于阐明S100蛋白在促瘤和抗瘤中的确切作用。