MYC成瘾的破解：精准癌症治疗中的合成致死脆弱性

《Genes & Diseases》：Cracking MYC addiction: Synthetic-lethal vulnerabilities for precision cancer therapy

　　

MYC家族激活（MYC、MYCN和MYCL）在人类癌症中普遍存在，并与侵袭性生物学行为和不良临床结局密切相关。尽管直接抑制MYC仍具挑战性，但组成性MYC活性会诱导一种高需求细胞状态，扰乱多个相互依赖的细胞程序与稳态回路，如基因组维持、基因表达、蛋白质稳态（proteostasis）和代谢稳态。为在这种负担下维持生存，MYC驱动的肿瘤不成比例地依赖非冗余缓冲通路，从而产生可利用的合成致死（synthetic-lethal）脆弱性。在本综述中，研究人员综合了利用功能基因组筛选、化学与药物重定位方法以及基于网络的计算建模来绘制MYC合成致死相互作用的最新进展。研究人员通过一个应激缓冲框架（stress-buffer framework）来组织MYC选择性依赖，该框架将MYC施加的压力与可成药脆弱性类别联系起来，并突出具有转化潜力的靶点。研究人员随后将该框架转化为精准治疗的可行路线图，强调超越表达水平的MYC活性功能测量、基于谱系和共改变（co-alterations）的上下文感知分层，以及旨在将MYC相关应激转化为肿瘤选择性杀伤、同时预判适应性重连与耐药性的合理联合策略。综上所述，本视角将MYC从一个“不可成药”的癌基因重新定义为一种可预测的脆弱性状态，可通过生物标志物引导的合成致死策略进行治疗性利用。

论文解读：MYC成瘾的破解——精准癌症治疗中的合成致死脆弱性

一、研究背景与意义

MYC家族（MYC、MYCN和MYCL）是bHLH-LZ结构域转录因子，在正常组织中协调细胞周期进入、生物量积累、代谢、核糖体生物发生（RiBi）和分化。MYC失调是人类癌症中最常见的事件之一，可由基因扩增、染色体易位、增强子劫持、上游信号异常或MYC mRNA/蛋白稳定性增加引起，驱动广泛的转录重编程，并与侵袭性特征和不良预后密切相关。条件性模型显示，即使短暂或部分失活MYC也能抑制增殖、诱导分化，并促使已建立肿瘤的快速消退或持久休眠，凸显了MYC在肿瘤维持中的核心地位。然而，MYC难以直接靶向，因其缺乏明确的小分子结合口袋且主要定位于细胞核，限制了抗体策略的应用。尽管OMO-103等直接靶向MYC的策略已进入早期临床试验并显示初步疗效，但直接抑制策略仍处于早期开发阶段，因此需要利用MYC驱动脆弱性的互补策略。MYC过表达扰乱DNA复制与修复、转录、RNA加工、代谢和蛋白质稳态等核心细胞程序，迫使MYC驱动的癌细胞依赖复制应激与DNA损伤应答、细胞周期检查点、代谢与线粒体程序以及抗凋亡信号等代偿通路，这为合成致死策略创造了机会——单独干扰任一基因/通路均可耐受，但联合干扰则致死。该论文发表在《Genes》期刊，系统综述了MYC合成致死相互作用的最新进展，并提出了将MYC从“不可成药”癌基因重新定义为可通过生物标志物引导的合成致死策略加以利用的可预测脆弱性状态。

二、关键技术方法

研究人员综合运用了多种平台来发现MYC合成致死伙伴。遗传筛选方面，早期采用他莫昔芬诱导的MYC-ER同基因细胞系统中的阵列式或汇集式RNA干扰（RNAi）筛选，后续采用CRISPR-Cas9基因组编辑技术进行全基因组和聚焦敲除筛选，并已拓展至基因工程小鼠模型中的体内全基因组CRISPR/Cas9筛选。化学与药物重定位筛选方面，利用定量化学-遗传相互作用图谱和FDA批准化合物文库的高通量筛选来鉴定MYC选择性药物。计算建模方面，整合公共癌症依赖图谱、多组学肿瘤图谱和基于网络的机器学习方法进行候选靶点的计算机模拟优先排序。

三、研究结果

复制应激与DNA损伤应答（DDR）通路。 MYC过表达通过加速S期进入、驱动过度复制起点激活、耗竭核苷酸池以及促进活跃转录与DNA复制机器碰撞而诱导复制应激，导致复制叉停滞或崩溃及DNA断裂。因此，MYC驱动肿瘤高度依赖ATR–CHK1–WEE1检查点信号，药理学阻断这些激酶可将“潜伏”复制应激转化为复制灾难，选择性杀死肿瘤细胞。WRN解旋酶限制MYC诱导的DNA损伤和衰老，WRN缺失导致MYC过表达细胞中DNA断裂过度累积并触发强效检查点应答。

转录与染色质调控脆弱性。 MYC通过广泛扩增RNA聚合酶II（RNAPII）依赖性转录而创造“转录成瘾”状态。CDK9介导的转录延伸是肝细胞癌中MYC成瘾所必需，CDK9抑制可抑制MYC靶基因延伸并诱导凋亡。CDK12抑制MYC诱导的转录-复制冲突（TRC），其缺失导致过度TRC、双链断裂累积和细胞死亡。MYCN在神经母细胞瘤中招募核RNA外切体复合物至RNAPII以促进有效延伸并预防TRC。剪接体组分BUD31被鉴定为MYC合成致死靶点，MYC高激活增加前体mRNA合成并对BUD31相关剪接因子施加更高加工负荷。

剪接之外的RNA命运控制。 MYC高状态依赖m6A连接的RNA衰变和阅读器功能。YTHDF2主要促进m6A标记转录本的衰变，其在MYC驱动乳腺癌中的抑制诱导蛋白毒性应激和凋亡。MYCN被鉴定为核外切体靶向复合物的RNA结合辅助因子，将MYCN结合启动子与RNA衰变和TRC抑制联系起来。MYC结合新生RNA促进MYC多聚化并促进核外切体招募至R-loop相关位点，限制RNA-DNA杂交累积。

代谢脆弱性。 MYC驱动癌症高度依赖谷氨酰胺代谢，谷氨酰胺剥夺而非葡萄糖剥夺诱导MYC依赖性凋亡。谷氨酰胺酶（GLS）抑制选择性杀死MYC/GLS高细胞。MYC驱动淋巴瘤中PRPS2上调，其缺失损害嘌呤合成并抑制肿瘤发生。ASCL1低/MYC高小细胞肺癌对IMPDH抑制敏感。CTPS1抑制或敲除在MYC过表达细胞中诱导复制应激，与ATR抑制联合具有合成致死效应。NUDT1（MTH1）作为清除氧化dNTP的水解酶，其抑制导致氧化核苷酸累积、DNA损伤和选择性肿瘤细胞死亡。

线粒体与氧化还原脆弱性。 MYC促进线粒体生物发生和氧化磷酸化（OXPHOS），增加ATP产生和活性氧（ROS）生成。体内shRNA筛选鉴定线粒体核糖体蛋白Ptcd3为Eμ-Myc B细胞淋巴瘤肿瘤维持所必需，药理学抑制线粒体翻译（替加环素）与MYC激活呈合成致死。在MYC驱动神经母细胞瘤中，线粒体翻译抑制通过OMA1依赖性整合应激反应（ISR）诱导强效细胞死亡，即使在多药耐药、干细胞样亚群中亦然。MYC/BCL2双打击B细胞淋巴瘤中，BCL2抑制（venetoclax）与线粒体翻译抑制联合诱导凋亡。

有丝分裂与细胞周期脆弱性。 全基因组RNAi筛选鉴定SUMO活化酶SAE1/2为关键MYC选择性脆弱性，SAE失活诱导有丝分裂灾难。TPX2被确认为MYC高状态依赖性靶点，其耗竭破坏纺锤体组装和有丝分裂进程。AURKB抑制在MYC过表达的B细胞和T细胞淋巴瘤中呈合成致死，诱导多倍体化和致死性有丝分裂缺陷。CDK1抑制在MYC驱动三阴性乳腺癌模型中诱导凋亡。

蛋白质稳态与应激缓冲依赖性。 MYC扩增生物合成输出，增加新生多肽折叠、运输和降解的负担。ER应激介导的自噬促进MYC依赖性转化和肿瘤生长。IRE1α/XBP1分支被鉴定为可操作MYC依赖性，MYC过表达激活IRE1α–XBP1信号以维持脂质稳态。蛋白酶体抑制诱导MYC依赖性凋亡，包括诱导BH3-only蛋白NOXA。FDA批准药物筛选在MYC驱动神经母细胞瘤中鉴定蛋白酶体抑制剂为顶级合成致死命中，将此脆弱性与PERK–eIF2α–ATF4应激轴激活联系起来。HSF1–伴侣网络是MYC驱动肝癌发生所必需。

RiBi与翻译控制。 MYC直接促进rDNA转录、刺激核糖体基因程序。核糖体蛋白单倍剂量不足可使MYC驱动的翻译正常化并抑制MYC诱导的肿瘤发生。RNA聚合酶I（Pol I）抑制（CX-5461）在Eμ-MYC淋巴瘤模型中触发癌症选择性p53激活。mTORC1依赖性4EBP1磷酸化是MYC驱动肿瘤起始和维持所必需。eIF4F复合物直接抑制与MYC升高呈合成致死。氨酰-tRNA合成酶（aaRS）活性药理学抑制杀死MYC过表达细胞。

核质运输脆弱性。 MYC上调importin-7（IPO7）和exportin-1（XPO1/CRM1），p53反向调控这些基因。体内全基因组CRISPR/Cas9筛选在条件性MYC肝细胞癌模型中鉴定运输基因为MYC合成致死命中富集。XPO1药理学抑制（selinexor）优先诱导MYC高细胞死亡，并在自发性MYC转基因HCC模型中引起显著肿瘤消退。

凋亡与非凋亡细胞死亡脆弱性。 BH3-only蛋白BIM是MYC驱动凋亡敏感性的主要介导者。MCL-1对MYC驱动淋巴瘤生存至关重要，即使在p53突变存在下靶向MCL-1也能杀死MYC驱动淋巴瘤细胞。BCL-2拮抗（ABT-199/venetoclax）在MYC/BCL2驱动淋巴瘤模型中显示强效疗效。TRAIL受体DR5激活优先在MYC过表达细胞中诱导细胞死亡。铁死亡（ferroptosis）方面，MYCN驱动神经母细胞瘤中MYCN促进半胱氨酸成瘾并在半胱氨酸或谷胱甘肽合成受限时敏化肿瘤细胞至铁死亡。铜死亡（cuproptosis）方面，IDH1/MYC依赖性脆弱性在group-3髓母细胞瘤中调控DLAT水平并可经铜死亡靶向。

四、讨论与结论

尽管尚无广泛适用的MYC导向疗法获批，但MYC成瘾癌症的药理学策略可分为直接抑制MYC表达或功能的方法，以及靶向MYC驱动细胞应激所创造的非癌基因依赖的方法。本综述主要强调后者——靶向MYC缓冲通路而非MYC本身。许多已鉴定的脆弱性对应临床可用或处于后期开发阶段的药理学类别，包括DDR/检查点信号、转录与染色质调控因子、代谢酶、蛋白质稳态通路、核输出和凋亡调控蛋白。诱导蛋白降解技术（PROTACs和分子胶）的发展为消除MYC合成致死蛋白提供了补充手段，尤其适用于通过支架、转录或染色质调控功能、有丝分裂控制或抗凋亡信号发挥作用的MYC缓冲依赖性。当前临床进展表明，MYC合成致死转化受限于缺乏MYC意识的试验设计，包括MYC依赖性的严格定义、机制匹配的生物标志物、深化杀伤的合理联合策略以及在患者相关模型系统中的验证。本路线图将MYC从“不可成药”癌基因重新定义为可通过生物标志物引导的合成致死靶向利用的可预测脆弱性状态。