《Growth Hormone & IGF Research》：Stanniocalcin-PAPP-A-IGFBP-IGF axis and all-cause mortality risk in aged and middle-aged adults: A systematic review
编辑推荐：
衰老的特征是功能能力进行性下降，伴随全身性适应反应，使老年人对多种共病的易感性显著增加。随着成人死亡率下降，近几十年来全球预期寿命有所上升，推动人口结构向以老年人为主的社会人口学转变，并显著增加了暴露于慢性疾病死亡高风险的人群数量。因此，健康老龄化已成为全球优
衰老的特征是功能能力进行性下降，伴随全身性适应反应，使老年人对多种共病的易感性显著增加。随着成人死亡率下降，近几十年来全球预期寿命有所上升，推动人口结构向以老年人为主的社会人口学转变，并显著增加了暴露于慢性疾病死亡高风险的人群数量。因此，健康老龄化已成为全球优先事项，凸显了在中老年人群中制定预防策略和改善死亡预测风险分层能力的必要性。
衰老生物学的最新进展已识别出与健康长寿相关的生理线索。躯体静止期（somatopause）以随年龄增长垂体生长激素（GH）分泌逐渐下降为特征，已被认为与衰老的关键标志相关，包括营养感知失调。在人类中，GH缺乏及GH受体的失活性突变与预期寿命延长相关。此外，肝脏GH刺激减少会降低血清胰岛素样生长因子1（IGF-1）水平，IGF-1是躯体生长轴对长寿影响的主要介质。值得注意的是，循环IGF-1的生物利用度通过其与IGF结合蛋白（IGFBPs）——主要为IGFBP-3和IGFBP-5——以及酸不稳定亚基（ALS）的结合而受到严格调控，形成二元（IGF–IGFBP）和三元（IGF–IGFBP–ALS）复合物，从而延长IGF-1半衰期并调节外周组织生物利用度。IGF-1从二元/三元复合物中的释放进一步受妊娠相关血浆蛋白A（PAPP-A）和PAPP-A2介导的蛋白水解切割调控，并由斯钙素1和2（STC1和STC2）抑制。总体而言，这一复杂系统对IGF-1信号传导的调控提示STC–PAPP-A–IGFBP–IGF轴与人类衰老和寿命之间存在错综复杂的关联。
在中老年人群中，利用血清生物标志物进行死亡风险评估增进了研究人员对衰老轨迹个体间差异背后生物学因素的理解。IGF-1不仅受上游GH信号调控，还受IGFBPs、IGFBP定向蛋白酶及内源性抑制剂组成的互联系统调控，提示其与长寿和年龄相关共病存在额外的生物学联系。新兴证据表明，STC–PAPP-A–IGFBP–IGF通路组分可能通过IGF依赖性和IGF非依赖性机制影响年龄相关表型。然而，尽管机制证据日益增多，该通路中循环蛋白与全因死亡率之间的关系仍未得到充分表征。本研究旨在评估中老年人群中STC–PAPP-A–IGFBP–IGF轴蛋白血清水平与全因死亡率之间的关联。
STC–PAPP-A–IGFBP–IGF轴蛋白与中老年人群全因死亡风险：系统综述解读
一、研究背景与科学问题
衰老以功能能力进行性下降为特征，伴随全身性适应反应，使老年人对多种共病的易感性显著增加。随着成人死亡率下降，全球预期寿命持续上升，人口结构向老龄化转变，慢性疾病死亡风险暴露人群显著扩大。在此背景下，健康老龄化已成为全球公共卫生的优先事项，亟需有效的预防策略和死亡风险分层工具。
衰老生物学研究已识别出与健康长寿相关的关键生理信号。躯体静止期（somatopause）以垂体生长激素（GH）分泌随年龄递减为特征，与衰老核心标志之一——营养感知失调密切相关。人类研究显示，GH缺乏及GH受体失活性突变与预期寿命延长相关。GH刺激减少导致肝脏合成胰岛素样生长因子1（IGF-1）降低，而IGF-1是躯体生长轴影响长寿的核心介质。循环IGF-1的生物利用度受IGF结合蛋白（IGFBPs）及酸不稳定亚基（ALS）的精密调控，形成二元（IGF–IGFBP）和三元（IGF–IGFBP–ALS）复合物，延长IGF-1半衰期并调节其外周组织释放。该释放过程进一步受妊娠相关血浆蛋白A（PAPP-A）和PAPP-A2的蛋白水解切割调控，并由斯钙素1和2（STC1和STC2）抑制。
尽管STC–PAPP-A–IGFBP–IGF轴调控IGF-1信号的机制证据日益增多，该通路各循环蛋白组分与中老年人群全因死亡率之间的关联尚未得到系统整合和充分表征。既往研究结果零散且方向不一，缺乏统一证据综合。因此，本研究旨在通过系统综述方法，评估中老年人群中该轴蛋白血清水平与全因死亡率之间的关联，为死亡风险分层和健康老龄化生物标志物开发提供循证基础。
二、研究设计与方法概述
研究人员按照Joanna Briggs Institute（JBI）指南和PRISMA声明开展系统综述，研究问题采用PEO框架构建：研究对象（Population）为45–64岁中年及≥65岁老年人群；暴露因素（Exposure）为血清STC1/STC2、IGFBP-1至IGFBP-6、PAPP-A/PAPP-A2或IGF-1/IGF-2水平；结局（Outcome）为全因死亡率。研究方案已在PROSPERO注册（注册号CRD42024556008）。
系统检索在MEDLINE（PubMed）、EMBASE（Elsevier）、Web of Science（Clarivate）和Scopus（Elsevier）四个数据库中进行，采用MeSH和Emtree受控词汇及布尔运算符组合检索策略，并应用经过验证的因果关系研究检索过滤器。补充检索Google Scholar灰色文献，并对纳入研究的参考文献列表进行祖先检索和后代检索。文献筛选由三名评审人员独立进行，全文评估由两名评审人员完成，分歧通过共识或咨询第三名评审人员解决。
纳入标准为发表至2025年12月1日的英文或西班牙语前瞻性或回顾性队列研究。排除二次文献综述、病例报告、会议摘要、定性研究、<45岁人群、孕妇以及仅报告特异性死因的研究。方法学质量采用纽卡斯尔-渥太华量表（NOS）评估，涵盖研究人群选择、组间可比性和结局评估三个维度。鉴于暴露和结局的异质性，采用SWiM指南进行无荟萃分析的综合，以效应方向投票计数法分类研究的保护性、有害性或无关联性结论。
三、研究结果
3.1 文献筛选与纳入研究特征
系统检索共获得471条记录，去重后筛选245条，全文评估76条，结合引文追踪补充4篇，最终纳入38篇队列研究。大多数研究的NOS各领域被评为低偏倚风险，最常见的方法学问题是未暴露队列的选择（35/38，92%高偏倚风险），其次为暴露队列代表性（4/38高偏倚风险）和额外混杂因素的可比性（4/38高偏倚风险）。
纳入研究覆盖多种人群背景：11项研究涉及10,717名无特定基础疾病的中老年人群；11项研究涉及5,446名心血管疾病患者（外周动脉疾病、心力衰竭、心绞痛、急性心肌梗死）；7项研究涉及8,006名内分泌代谢疾病患者（2型糖尿病和骨质疏松）；5项研究涉及1,586名癌症患者（头颈癌、乳腺癌、前列腺癌、卵巢癌、肺癌）；4项研究涉及7,223名慢性肾脏病患者。
3.2 IGF-1与IGF-2的关联
IGF-1是评估最频繁的标志物，在20项研究共18,010名参与者中进行了检测。总体而言，IGF-1与全因死亡率之间无一致关联：6项研究（32%）报告高IGF-1与较低死亡率独立相关，3项研究（16%）报告与较高死亡率相关，1项研究（5%）报告因比较方式不同而同时出现升高和降低，9项研究（47%）未发现显著关联。IGF-2在5项研究共1,125名心血管疾病、内分泌代谢疾病和癌症患者中评估，大多数研究（75%）未发现高IGF-2与全因死亡率的关联，仅1项中偏倚风险研究在2型糖尿病患者中报告了与较高死亡率的关联。
3.3 IGFBP-1、IGFBP-2与IGFBP-4的关联
IGFBP-1在6项研究共6,420名参与者中评估，大多数研究（67%）报告高血清IGFBP-1水平与全因死亡风险增加相关，2项研究（33%）报告同时存在增加和降低的关联。值得注意的是，IGF-1/IGFBP-1比值在1,197名无特定基础疾病人群中评估，高比值与较低死亡风险相关。IGFBP-2在5项研究共4,263名参与者中评估，大多数研究（75%）报告高IGFBP-2水平与较高全因死亡率相关。IGFBP-4在5项研究共2,272名心血管、内分泌代谢和肾脏疾病患者中评估，大多数研究（75%）报告高血清IGFBP-4（总IGFBP-4或蛋白水解切割后的C端片段）与较高全因死亡风险相关。
3.4 IGFBP-3与IGFBP-6的关联
IGFBP-3在9项研究共10,330名参与者中评估，大多数研究（67%）报告高IGFBP-3水平与全因死亡率独立相关，且方向为降低死亡风险。然而，IGF-1/IGFBP-3比值在4项研究共1,229名参与者中评估，大多数研究（75%）未发现与全因死亡风险的关联。IGFBP-6仅在1项研究共96名心血管疾病患者中评估，未发现与全因死亡风险的关联。本综述未发现评估IGFBP-5与死亡结局相关的研究。
3.5 PAPP-A、PAPP-A2、STC1与STC2的关联
PAPP-A在13项研究共10,390名心血管、内分泌代谢和肾脏疾病患者中评估，大多数研究（69%）报告效应估计方向为高PAPP-A水平与全因死亡率增加相关，但并非所有关联在多变量调整后均具有统计学显著性。PAPP-A2在2项研究共251名卵巢癌和肺癌患者中评估，两项研究均报告高循环PAPP-A2水平与全因死亡率增加独立相关。STC1仅在1项研究共107名卵巢癌患者中评估，未发现统计学显著关联。STC2在3项研究共1,306名心血管、内分泌代谢和癌症患者中评估，2项研究（67%）报告高循环STC2水平与全因死亡率增加独立相关，1项研究（33%）未发现显著关联。
四、讨论与结论
4.1 结果综合与机制阐释
本综述综合了STC–PAPP-A–IGFBP–IGF轴蛋白与中老年人群全因死亡风险关联的现有证据。总体而言，循环IGF-1与全因死亡率呈异质性关联，保护性、有害性和无关联的研究均有报告；IGF-2的关联以不一致为主，多数研究未发现独立关联。高循环PAPP-A在心血管和代谢疾病人群中主要与全因死亡率增加相关，但在癌症队列中未观察到该关联。高循环PAPP-A2在卵巢癌和肺癌患者中与死亡率增加独立相关。STC2的有限证据提示高水平可能同样与死亡风险增加相关，而STC1仅在一项研究中评估且无显著关联。
在IGFBPs中，高水平的IGFBP-1、IGFBP-2和IGFBP-4主要与死亡率增加相关。IGFBP-3作为循环中最丰富的IGF-1结合蛋白，主要与死亡风险降低相关。IGF-1/IGFBP-3比值未显示明确关联。这些发现共同提示，IGF生物利用度的上游调节因子——尤其是IGFBPs和蛋白水解调节因子——与中老年人群全因死亡率存在显著关联。
机制层面，STC–PAPP-A–IGFBP系统通过二元/三元复合物的形成和蛋白水解切割精密调控IGF-1活性。IGFBP-1和IGFBP-2与2型糖尿病风险和脂肪量调节相关，可能通过IGF-1非依赖性机制发挥整合性代谢失调和生理应激指标的作用。IGFBP-3虽参与三元复合物形成以稳定循环IGF-1，但也属于衰老相关分泌表型（SASP）的组成部分，可通过自分泌和旁分泌途径促进衰老。IGFBP-4与年龄相关组织重塑和纤维化通路一致。PAPP-A与死亡率增加的关联以及STC2的新兴证据，与IGFBP蛋白水解和pappalysin代偿性抑制参与年龄相关疾病的实验发现相吻合。
4.2 临床意义与局限性
从临床角度看，STC–PAPP-A–IGFBP–IGF轴循环蛋白可能作为中老年人群预后判断和疾病分层的相关生物标志物。近期大规模蛋白质组学研究进一步支持包括循环IGFBPs在内的蛋白在预测年龄相关疾病和不良临床结局中的潜在价值。然而，本综述存在若干局限性：研究间存在显著的临床和方法学异质性，包括基础人群和疾病状态差异、随访时长差异以及血清蛋白水平截断值的变异性；由于研究异质性未进行荟萃分析，但通过基于效应方向的投票计数法进行了证据综合以部分弥补；证据完全来源于观察性队列研究，易受混杂因素影响。
4.3 研究结论
本研究系统整合了STC–PAPP-A–IGFBP–IGF轴关键循环蛋白与中老年人群全因死亡率关联的证据。特别是，IGF生物利用度的调节因子与死亡风险呈现一致的关联。尽管证据有限，蛋白水解调节因子PAPP-A和STC2的研究揭示了与较高死亡率的关联。同样，大多数IGF结合蛋白——IGFBP-1、IGFBP-2和IGFBP-4——主要与死亡率增加相关。然而，IGFBP-3作为循环中最丰富的IGF-1结合蛋白，与全因死亡率呈主要反向关联。这些发现支持以下概念：IGF-1信号传导的失调——通过二元/三元复合物形成和蛋白水解的改变——而非循环IGF-1的单独变异，可能在躯体生长轴对衰老和预期寿命的影响中发挥作用，使STC–PAPP-A–IGFBP–IGF轴成为有前景但尚未充分探索的死亡风险分层框架，未来研究需在特定临床背景下确立这些标志物的预后价值。
