《Infection, Genetics and Evolution》：Molecular epidemiology of dengue virus in the Bangka Belitung Islands, Indonesia, during the COVID-19 pandemic
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登革病毒（DENV）感染仍是热带国家的主要公共卫生问题。印度尼西亚是一个由众多岛屿组成的泱泱大国，其人口资源有限，难以实施有效的登革热防控国家计划。目前尚无关于印度尼西亚邦加勿里洞群岛（尤其在COVID-19大流行期间）登革病毒血清型分型研究的可用数据。本研究
登革病毒（DENV）感染仍是热带国家的主要公共卫生问题。印度尼西亚是一个由众多岛屿组成的泱泱大国，其人口资源有限，难以实施有效的登革热防控国家计划。目前尚无关于印度尼西亚邦加勿里洞群岛（尤其在COVID-19大流行期间）登革病毒血清型分型研究的可用数据。本研究首次描绘了印度尼西亚邦加勿里洞群岛（尤其是在COVID-19大流行期间）循环的登革病毒血清型分布情况。
研究背景与科学问题
登革病毒（DENV）是一种由蚊媒传播的单股正链RNA病毒，属于黄病毒科（Flaviviridae），至今仍是全球最具传染性的疾病之一。印度尼西亚作为东南亚面积最大、人口最多的国家，承担着沉重的登革热疾病负担，然而政府在登革热防控方面的投入仍然有限，导致公共卫生设施不足、人力资源短缺。尽管自1968年雅加达和泗水报告首批病例以来，登革出血热（DHF）的年发病率显著上升，但病死率（CFR）逐渐下降，不过印度尼西亚的CFR仍高于其他登革热流行国家。COVID-19大流行期间，DENV发病数一度被掩盖，成为被忽视的公共卫生问题。此外，印度尼西亚的DENV分子流行病学数据在地理分布上极不均衡，大多数研究集中在爪哇岛，而包括苏门答腊在内的其他地区数据匮乏。邦加勿里洞省位于苏门答腊东海岸，与印度尼西亚其他地区（如爪哇和加里曼丹）之间存在大量人员流动，可能成为DENV引入和播散的重要通道，但此前该地区从未有过全面的DENV分子特征研究报告。因此，开展此项研究旨在填补这一空白，揭示COVID-19大流行期间该地区的DENV分子流行病学特征。
研究方法与技术路线
研究人员采用了一项2019年至2023年在印度尼西亚邦加勿里洞开展的横断面研究中既往收集的标本，共纳入93例疑似登革热患者（包括大流行前和大流行期间的病例）。所有标本均进行了NS1抗原检测、IgG和IgM快速检测以及逆转录聚合酶链反应（RT-PCR）检测DENV RNA。通过两步法RT-PCR确定DENV血清型，并对包膜蛋白基因（E基因）进行测序。利用MEGA-X软件构建系统发育树（UPGMA法，1000次Bootstrap重复），并从NCBI数据库获取参考序列。通过计算非同义替换与同义替换比率（dN/dS）评估进化压力。
研究结果
3.1 研究区域
研究在邦加勿里洞群岛的首府邦加槟港开展。该省由邦加岛和勿里洞岛两个主岛及约470个岛屿组成，其中仅50个有人居住。总人口约122万人，城市和农村人口分别占49.22%和50.78%。
3.2 COVID-19大流行期间印度尼西亚及邦加勿里洞的登革热病例与死亡情况
自1968年以来，印度尼西亚DENV发病率持续上升，呈周期性模式，每8至10年出现一次高峰（2016年为最高峰）。大流行前的2019年，印度尼西亚报告138,160例病例和923例死亡。大流行期间，2021年病例数降至73,518例，但2022年再次回升。在邦加勿里洞，病例数从2019年的1,012例增至2020年的1,144例，2021年降至864例，整个研究期间病例数和死亡数最高的年份是2019年和2022年。
3.3 登革热病死率（CFR）比较
邦加勿里洞的登革热CFR始终高于全国平均水平。2020年大流行早期CFR略有下降，但在2021年大流行高峰期大幅上升。相比之下，全国CFR在2019至2023年间保持相对稳定。
3.4 研究对象特征
92例疑似登革热患者中，80.4%确诊为DENV感染。所有四种血清型均有检出，以DENV-3（62.2%）和DENV-1（17.6%）为主。多数疑似患者为11岁以下儿童，症状为中度。还发现4例6个月以下的婴儿确诊感染。
3.5 大流行前后DENV血清型变化
大流行前，DENV-3最为优势，其次为DENV-1。这一趋势在大流行期间（2021至2023年）持续存在。值得注意的是，在其他地区医院研究中常见的DENV-2也在邦加勿里洞检出，而DENV-4在印度尼西亚仍较为罕见。
3.6 DENV基因型
对71例RT-PCR确诊病例中的31%进行测序分析。DENV-1包含基因型I和IV，其中基因型I与印度尼西亚其他毒株聚类，基因型IV与大溪地和马来西亚分离株亲缘关系更近。所有DENV-2分离株均属世界流行型（Cosmopolitan genotype），与过去几十年在印度尼西亚流行的毒株聚类。所有DENV-3分离株均为基因型I，与新加坡、马来西亚和澳大利亚等东南亚国家的毒株聚类。DENV-4分离株均属基因型II分支I，核苷酸差异为5%至7%，形成两个独立簇。
3.7 进化压力分析
DENV-1的dN/dS比值为0.13±0.002（与2016年暴发比较）和0.15±0.03（与2024年暴发比较），均小于1，表明E基因主要受纯化选择作用。DENV-2、DENV-3和DENV-4也呈现相似模式，所有血清型的dN/dS比值均低于1。
讨论与结论
本研究首次提供了邦加勿里洞群岛DENV循环的分子流行病学数据。研究发现，邦加勿里洞的登革热CFR持续高于全国平均水平，可能与就医延迟、实验室确诊不足、轻症漏报及临床诊断困难有关。COVID-19大流行期间病例数的下降很可能反映了就医行为改变和漏报，而非真正的传播减少。所有四种血清型共循环，呈现高度地方性流行特征，其中DENV-3持续优势，这与印度尼西亚历史流行模式一致。系统发育分析显示，循环毒株属于印度尼西亚及其他东南亚国家常见的基因型，表明病毒在群岛间持续移动。进化压力分析显示所有血清型的E基因均处于纯化选择之下，表明氨基酸改变性替代少于同义替代。这些发现为未来基因组监测、暴发应对和登革热控制策略提供了重要的基线信息。研究局限性包括：样本采集于COVID-19大流行期间，可能影响人群代表性；参与者来自有限数量的医疗机构；血清型和系统发育分析基于部分基因组序列而非全基因组测序；未调查其他共循环虫媒病毒（如基孔肯雅病毒）。
