持续断乳后社会隔离与小鼠社交能力及社交互动动力学的持久性、性别特异性改变

《PLOS One》：Continued post-weaning social isolation is associated with persistent, sex-specific changes in sociability and social interaction dynamics in mice

　　

摘要专业翻译 早期社会经验对于社会行为的成熟至关重要，其在青少年期发育过程中的中断可能造成长期的精神疾病易感性。断乳后青少年期社会隔离（j-SI）被广泛用作早期社会剥夺的模型；然而，其对自发性社交互动的发育性和性别特异性影响仍不清楚。研究人员检测了雄性和雌性C57BL/6J小鼠（Mus musculus）断乳后社会隔离的行为后果。小鼠从出生后第21天（P21）起单独饲养，并在P35、P49和P63通过基于增强现实的动物行为监测系统，在延长的笼内观察时段中纵向评估自发性社交互动。研究人员量化了光期和暗期的运动活性、小鼠间距离、每次发起接触的平均接触持续时间以及互动动力学。青少年期社会隔离与大多数发育阶段及性别-相位组合下更大的小鼠间距离相关，而每次发起接触的平均接触持续时间的减少则因性别、发育阶段和光/暗期而异。运动活性因发育阶段和性别而异，隔离小鼠在暗期尤其表现出晚期出现的增加。相比之下，隔离雄性中较低的互动伙伴切换仅在最早阶段（P35）光期被检测到。一个重要的设计特征是，隔离小鼠在测试时与已分离超过两周、因此实际上已不熟悉的同笼伙伴重新团聚，而群居小鼠则与持续熟悉的同笼伙伴一起测试；因此所报告的效果反映了社会隔离及其固有的社会熟悉度降低。这些发现表明，持续的断乳后社会隔离与社交能力和社交互动动力学的持久性、性别特异性改变相关。研究结果进一步提示，青少年期社会经验可能塑造青春期和成年早期社交互动的发育成熟及时间组织。

论文解读文章

一、研究背景与意义

早期社会经验对物种的神经行为发育至关重要，其破坏可导致持久的社会和情感损害。在人类中，童年期忽视和机构养育与持久的认知、情感和社会功能损害相关，包括执行功能受损以及日后焦虑和抑郁风险增加。神经影像学研究亦将早期社会剥夺与脑发育改变相关联，如前额叶-颞叶代谢降低及白质连接异常。

在啮齿动物中，断乳后青少年期社会隔离（j-SI）范式——即断乳后（通常从出生后第21天P21至P35）立即单独饲养——被广泛用于研究早期社会经验破坏对神经行为发育的影响。隔离时机具有关键性：断乳后立即隔离产生持久效应，而青少年后期或成年期类似隔离效应较弱，提示P21–P35是小鼠社会经验依赖性行为成熟的敏感期。

青春期是行为重组和对社会经验敏感性增加的关键发育期。既往研究多依赖短时二元互动或单一社会刺激的测试范式，仅能捕捉社会行为的有限方面，且对两性在长时间群体观察中社会隔离如何影响自发性社会行为的组织仍不清楚。因此，研究人员采用基于增强现实的长期动物行为观察系统，纵向追踪青春期至成年早期雄性和雌性小鼠的自发性社会行为，以阐明不良社会经验如何塑造社会行为的长期轨迹。

二、研究设计与技术方法

研究人员使用基于增强现实的长期动物行为观察系统（AR-LABO）对小鼠进行行为监测。实验使用C57BL/6J小鼠，购自日本CLEA Japan公司。断乳后（P21）将小鼠分配至群居（GH）或青少年期社会隔离（j-SI）条件。样本量为：雄性GH 32只（8笼）、雄性j-SI 20只（5组）、雌性GH 24只（6笼）、雌性j-SI 20只（5组），共24个独立四鼠组。每只小鼠背部佩戴印有ArUco标记的识别标签，在P35、P49和P63进行15小时的行为评估，包括3小时光期和12小时暗期，以20帧/秒的红外摄像监测。通过离线追踪系统获取每只小鼠的XY坐标时间序列，计算运动活性、小鼠间距离、社会接触次数、每次发起接触的平均接触持续时间、互动伙伴熵和切换比率等指标。统计分析采用高斯线性混合效应模型（LMM），以发育阶段、性别和住房条件为固定效应，并辅以重复测量方差分析（RM-ANOVA）作为补充。

三、研究结果

运动活性和小鼠间距离的发育、性别及住房依赖性效应

在主要LMM中，光期运动活性的阶段×性别×住房三向交互作用不显著，但暗期显著。j-SI小鼠在P49和P63光期运动活性高于GH小鼠（两性均显著），暗期仅在P63出现差异。j-SI小鼠在多数阶段和性别-相位组合下表现出更长的小鼠间距离：光期雄性在P35和P63、雌性在P35和P49差异显著；暗期雌性在所有三个阶段均差异显著，雄性仅在P63显著。这些结果表明运动活性和小鼠间距离受发育阶段、性别和住房条件的不同组合影响。

社会接触频率和每次发起接触平均持续时间的调节

光期社会接触次数在P35时j-SI小鼠低于GH小鼠（两性均显著），P49和P63无差异；暗期在P35两性及P49雌性中j-SI小鼠接触次数更少。每次发起接触的平均接触持续时间方面，j-SI雌性在光期三个阶段均显著短于GH雌性，j-SI雄性仅在P63显著；暗期无显著住房对比差异。接触次数在多数组中随发育阶段递减，而接触持续时间的变化模式更为复杂，呈现明显的性别和阶段依赖性。

社交互动结构的调节

光期互动伙伴熵在j-SI雌性P35和P49低于GH雌性，暗期在P49和P63显著；雄性中未检测到住房差异。光期切换比率在j-SI雄性P35低于GH雄性，随后在j-SI雄性中从P35至P49和P63增加；暗期无显著住房对比。这些结果表明，j-SI雌性倾向于将接触更不均匀地分配给特定伙伴，而j-SI雄性的伙伴切换行为改变主要局限于最早阶段。

探索性方向性、伙伴特异性和会话内切换分析

光期方向性记录显示，j-SI小鼠的绝对计数不平衡指数大于GH小鼠，表明个体更倾向于相对更多的发起或接收角色。伙伴特异性分析显示，j-SI小鼠将更大比例的发起事件集中于单一伙伴，最大伙伴份额和赫芬达尔指数均显著高于GH小鼠，但偏好伙伴身份跨阶段的一致性无显著差异。切换比率在会话内呈下降趋势，光期首30分钟切换率显著高于后续时段。

四、讨论与结论

性别特异性社交互动组织

雄性j-SI小鼠在P35表现出较低的光期切换比率和两个阶段更少的社会接触，这些差异在P63不再明显；至P63，雄性住房差异主要表现为更高的运动活性、更大的小鼠间距离和更短的光期平均接触持续时间。雌性j-SI小鼠则在多数阶段两个相位均表现出更大的小鼠间距离、三个阶段更短的光期平均接触持续时间，以及较低的互动伙伴熵，但切换比率无住房差异。这些发现表明，对早期社会剥夺的反应涉及性别特异性的社会行为模式，而非单一行为维度。

重新解读青少年期隔离后的社交能力

与既往短时偏好测试报告的增加社交性或超社交行为不同，在长时间群体观察条件下，隔离雄性并未表现出增强的整体社交能力；相反，青少年期隔离与更大的小鼠间距离、阶段和性别依赖性的接触持续时间减少以及改变的互动动力学相关。研究人员指出，位置追踪无法区分社交能力降低与对不太熟悉同类的反应改变（如警觉性增加、领地性反应或攻击行为），因此将结论限定于所测试条件下的整体社交能力。

发育时机与持续隔离

社交间距改变在P35即已显现，运动差异在P49和P63更为明显，雄性较低切换局限于P35。后期出现的运动差异可能反映青少年期压力的潜伏效应，但也可能反映持续隔离的累积效应。纵向设计包括三次长时间社交互动测试时段，这些重复的社会再暴露可能影响社会行为的发育轨迹。

研究结论

研究结果表明，持续的断乳后青少年期社会隔离与社交能力和社交互动中持久、性别特异性的改变相关。具体而言，j-SI与更大的小鼠间距离、某些条件下更短的每次发起接触平均持续时间以及改变的互动动力学相关，雄性和雌性表现出不同的发育轨迹。这些发现强调青春期是社会经验依赖性行为发育的敏感期，并提示在评估断乳后社会剥夺的长期行为后果时，需考虑性别、发育时机和行为情境。