可调控人类抗生素消费相关的细菌抗菌药物耐药负担：一项观察性研究

《PLOS MEDICINE》：Burden of bacterial antimicrobial resistance associated with modifiable human antibiotic consumption: An observational study

　　

背景 人类抗生素使用被广泛认为促进细菌病原体中抗菌药物耐药性（antimicrobial resistance，AMR）的进化与维持。因此，抗生素管理应鼓励在AMR相关危害超过临床获益的情境中限制抗生素使用，然而用以评估这一权衡的证据仍然缺乏，尤其是在抗生素获取缺口持续存在的低资源环境中。随着各国落实2024年联合国大会关于2030年前降低AMR负担的决议承诺，对使用-耐药关系的定量理解显得尤为必要。 方法与发现 研究人员利用2000年至2018年全球AMR流行率监测数据，涵盖来自114个国家的超过3000万株细菌分离株，并结合各国各年份的抗生素消费估计值，估计了AMR与抗生素暴露之间的弹性关系。分析涵盖16种细菌病原体及7类药物类别的抗生素消费，并通过加权回归模型控制国家层面的健康与发展指标。就病原体而言，AMR与人群水平抗生素暴露关联的证据在不动杆菌属（Acinetobacter spp.）、肺炎链球菌（Streptococcus pneumoniae）、金黄色葡萄球菌（Staphylococcus aureus）、铜绿假单胞菌（Pseudomonas aeruginosa）和大肠埃希菌（Escherichia coli）中最为显著。在模型化的反事实情景中，研究人员估计，与当前水平相比，各类别抗生素使用水平降低10%，全球每年可减少38,000例（95%置信区间：36,000–41,000）AMR归因死亡。尽管这一数字可观，但仅占估计细菌性疾病死亡总数的0.50%。在细菌性疾病死亡风险最高的撒哈拉以南非洲地区，模型估计的可避免AMR归因死亡负担仅占细菌性疾病死亡率的0.34%。研究的主要局限性包括依赖生态学关联推断可调控负担，以及监测数据中低资源环境在抗生素消费和AMR方面的代表性不足。 结论 研究结果表明，近期可实现AMR归因死亡的降幅相对于持续存在的细菌性疾病死亡负担而言可能较为有限。这些估计应有助于评估在流行病学特征不同的环境中，限制性与宽松性抗生素使用范式的潜在获益与危害。

论文解读

一、研究背景与问题

抗菌药物耐药性（antimicrobial resistance，AMR）是细菌病原体所致死亡的重要全球性原因，2021年全球因AMR导致的超额死亡达114万例。人类抗生素使用被广泛认为是促进AMR进化与维持的关键驱动因素。尽管抗生素管理旨在将抗生素使用与临床需求对齐，但在临床实践中，尤其在急性呼吸道感染和发热性疾病等占抗生素消费主要份额的常见综合征中，快速诊断工具仍然有限，病因难以仅凭临床体征和症状确定。这一问题在中低收入国家（low- and middle-income countries，LMICs）尤为突出——这些地区可能依赖非正规医疗机构或无医学资质的从业人员分发抗生素，且抗生素获取、质量和可及性方面的限制导致细菌性疾病死亡的年龄标准化风险比高收入国家（high-income countries，HICs）高出3倍以上。在此背景下，以HICs经验为基础制定的抗生素管理框架是否适用于LMICs存在不确定性。例如，在部分低收入环境中，社区大规模抗生素分发可降低婴儿、幼儿及孕产妇的全因死亡率，提示抗生素可预防死亡的负担仍然可观。随机对照试验评估人群抗生素使用变化所带来可预防AMR负担的方法不可行，而耐药选择的机制复杂性也限制了建模研究。因此，定量理解使用-耐药关系对于权衡限制性或宽松性抗生素使用策略的获益与危害至关重要。既往研究多集中于欧洲和美国，全球范围内尤其是LMICs中是否存在类似模式缺乏证据。

二、研究内容与主要结论

研究人员利用2000年至2018年全球AMR流行率监测数据，涵盖114个国家超过3000万株细菌分离株，结合各国各年份抗生素消费估计，估计了AMR对抗生素暴露的弹性关系。分析涵盖16种细菌病原体和7类药物类别，控制国家层面健康与发展指标。研究发现，AMR与人群水平抗生素暴露的关联在不动杆菌属、肺炎链球菌、金黄色葡萄球菌、铜绿假单胞菌和大肠埃希菌中最为显著。在反事实情景中，抗生素使用降低10%预计全球每年可减少38,000例AMR归因死亡，仅占细菌性疾病死亡总数的0.50%。在细菌性疾病死亡风险最高的撒哈拉以南非洲，可避免负担仅占0.34%。研究提示近期可实现AMR归因死亡的降幅相对于持续存在的细菌性疾病死亡负担可能有限，这些估计可为不同流行病学环境中限制性与宽松性抗生素使用范式的获益-危害评估提供依据。

三、主要技术方法

研究人员整合了四个公开AMR监测数据库：WHO全球抗菌药物耐药性与使用监测系统（GLASS）、中亚和欧洲抗菌药物耐药性监测项目（CAESAR）、ECDC AMR监测图谱以及ATLAS数据库，提取国家-年份层面的耐药及检测分离株数量。抗生素消费数据主要来自GRAM平台2000–2018年国家-年份估计，并以IQVIA MIDAS数据库67国2008–2018年销售数据作为二次验证。回归分析采用消费量与耐药百分比自然对数转换的线性模型，以检测分离株数量加权，估计弹性系数，并通过国家聚类自助法（10,000次迭代）计算置信区间。为控制混杂，研究人员从世界银行健康、营养与人口统计数据库提取328项健康经济变量，通过主成分分析（principal components analysis，PCA）提取前三个主成分纳入模型。通过置换检验评估使用-耐药关系的药物特异性，并利用全球疾病负担（Global Burden of Disease，GBD）估计的AMR归因死亡数据结合弹性系数进行反事实负担估算。

四、研究结果

数据特征

数据集中代表性最好的病原体为大肠埃希菌（10,285个国家-年份观测）和肺炎克雷伯菌（9,718个观测），非青霉素类β-内酰胺类药物类别的药敏表征最为广泛（20,167个观测）。数据共涵盖HICs的27,352,898株和LMICs的2,701,141株分离株。西欧代表性最高（15,746,612株），中亚最低（1,461株）。撒哈拉以南非洲69,998株，南亚263,277株。每年分离株总数从2000年19,384株增至2018年10,658,932株，2004年前仅有西欧和中欧国家有数据。

抗生素消费与耐药之间的关系

喹诺酮类药物表现出最大的AMR流行率弹性系数（ε=0.53，95%置信区间：0.33至0.68），青霉素类（ε=0.29 [0.06至0.69]）和非青霉素类β-内酰胺类（ε=0.23 [0.02至0.42]）也较高。大环内酯类（ε=0.43 [–0.02至0.96]）和氨基糖苷类（ε=0.22 [–0.01至0.40]）点估计大于0.2。磺胺类与甲氧苄啶（ε=0.09 [–0.19至0.31]）和四环素类（ε=0.02 [–0.07至0.15]）弹性较低。在β-内酰胺类内部，碳青霉烯类弹性最高（ε=0.30 [0.09至0.45]），而哌拉西林-他唑巴坦（ε=0.12）、单环β-内酰胺类（ε=0.07）和头孢菌素类（ε=0.02–0.10）较低。按病原体分析，不动杆菌属弹性最大（ε=0.43 [0.19至0.56]），肺炎链球菌、金黄色葡萄球菌、铜绿假单胞菌、大肠埃希菌、肺炎克雷伯菌和摩根菌属也显示显著弹性。弹性变异在药物类别间大于病原体间。经Benjamini–Hochberg多重检验校正后，有4个显著关系，均为喹诺酮消费与不动杆菌属、大肠埃希菌、粪肠球菌和铜绿假单胞菌耐药之间的关系。敏感性分析中，HICs与LMICs在喹诺酮类、非青霉素类β-内酰胺类和氨基糖苷类弹性点估计差异在±0.06以内，但大环内酯类和青霉素类的正弹性仅在HICs分析中显现。使用IQVIA MIDAS销售数据的二次分析在62个病原体-药物组合中有10个识别出正弹性系数，与主要分析一致。

抗生素使用作为耐药流行率预测因子的特异性

置换检验显示，50个估计正弹性系数的病原体-药物组合中有26个在Wilcoxon符号秩检验中显著低于真实数据估计（p<0.05），该结果在零假设下出现概率为5.5×10?21。所有11个原始估计95%置信区间排除0的组合均包含在内，表明使用-耐药关系具有药物类别特异性。

医院内抗生素消费与耐药之间的关系

基于14项相关研究的荟萃分析，医院内抗生素使用与AMR流行率的弹性估计接近零，青霉素类和非青霉素类β-内酰胺类的类别特异性弹性系数分别为?0.11（?0.25至0.47）和0.16（?0.26至0.42），与全人群分析结果形成对比。

耐药所致死亡的反事实负担

在每类药物消费降低10%的反事实情景下，全球每年AMR归因死亡预计减少38,000例（95%不确定性区间：36,000至41,000），其中8.25%依赖抗生素类别水平随机效应的外推。敏感性分析中估计差异为37,000至54,000例。将减量集中于高弹性药物的上界情景估计为110,000例（100,000至120,000），集中于低弹性药物的下界估计为7,400例（320至13,000）。弹性减半或加倍情景分别估计为20,000例和74,000例。按地区分，南亚和西撒哈拉以南非洲的差异最大：南亚每10万人年减少0.65例死亡，每年共12,000例；西撒哈拉以南非洲每10万人年减少0.70例，每年共3,100例。按病原体分，金黄色葡萄球菌贡献最大（12,000例）；按药物类别分，喹诺酮耐药贡献最大（16,000例）。该差异仅占全球细菌性疾病死亡总数的0.50%（0.47%–0.53%），南亚比例最高（0.64%）。作为细菌性疾病负担的比例，该差异在人均GDP约29,400美元（购买力平价）和抗生素消费约12.6 DDD/千人日水平时最大。

五、讨论与结论

研究人员指出，弹性估计表明AMR流行率对抗生素消费的变化具有广泛响应性，喹诺酮类、氨基糖苷类、大环内酯类、青霉素类和其他β-内酰胺类药物的使用差异与AMR流行率差异关联最为显著，且关系具有药物特异性。然而，通过现实可行的消费减量可实现的AMR归因死亡降幅相对于持续存在的细菌性疾病负担可能有限，且远小于通过改善治疗和预防措施可实现的疾病负担降幅。研究还指出，医院内抗生素使用与AMR流行率缺乏一致关联，可能反映耐药感染常从社区输入。对于化脓性链球菌、屎肠球菌和粪肠球菌等携带率较低的病原体，其耐药弹性较弱可能反映耐药选择主要通过感染直接治疗而非旁观者暴露发生。不动杆菌属的高弹性与其高基因组可塑性一致。研究人员强调，在评估限制性或宽松性抗生素使用干预时，应将AMR归因死亡影响与细菌性疾病死亡总体影响一并考量，尤其应结合LMICs中阿奇霉素大规模分发降低婴儿和孕产妇死亡率的试验证据——这些研究中预防的死亡负担可能超过弹性估计提示的AMR归因死亡增加。研究结论指出，将抗生素可及性与临床需求对齐仍是减轻严重细菌感染负担的核心，低资源环境中适当的抗生素使用水平不应由疾病负担较低的HICs标准决定。研究识别出的药物特异性消费与AMR流行率关联提示AMR归因疾病负担具有可调控性，但降低抗生素消费的预期影响必须与抗生素获取减少对细菌性疾病总体负担的潜在效应相权衡。