血脑屏障（BBB）是一个动态的神经血管界面；其由紧密密封、具有极性的内皮细胞、周细胞、基膜、星形胶质细胞足突、转运体和外排系统协同工作，共同调控中枢神经系统（CNS）的化学组成，并限制大多数治疗药物进入脑组织 [1]。克服这一屏障的策略包括多种非侵入性方法，如利用内源性转运通路或暂时性调节血脑屏障 [1–4]，以及通过直接将治疗药物递送至脑实质或脑脊液从而完全绕过屏障的侵入性方法 [1]。因此，穿越血脑屏障已不再是中枢神经系统药物递送的主要障碍；相反，挑战在于实现屏障穿越后的治疗功效。为应对这一挑战，我们需要将关注点从血脑屏障渗透转向细胞精准性。
中枢神经系统药物递送应被理解为一个多步骤的神经血管递送级联过程（图1），其中血脑屏障的识别与穿越仅构成初始阶段。在治疗药物能够与其胞内靶点结合之前，还需要完成若干额外步骤，包括在脑实质内的分布、被目标细胞类型摄取，以及从内体逃逸至胞质。这些后续步骤，而非跨血脑屏障转运，才是决定治疗效果的主要因素。因此，中枢神经系统药物递送正日益成为一个工程问题，而非一个关于治疗药物能否穿越血脑屏障的二元问题。为了推动进展，该领域需要停止追问治疗药物是否能到达大脑，转而重新思考什么才应构成成功的中枢神经系统药物递送。
将治疗药物递送至中枢神经系统（CNS）内特定胞内靶点需要成功完成多个连续步骤：(1) 血脑屏障（BBB）识别；(2) 跨BBB转运；(3) 脑内分布；(4) 细胞靶向；(5) 胞内转运；以及 (6) 靶点结合。在这一级联过程的任何阶段发生失败——即使成功穿越血脑屏障——如本图所示的关键屏障，都可能导致区域分布受限、脱靶细胞摄取、内体滞留、溶酶体降解或靶点结合不足，最终降低治疗效果。由BioRender创建。Ercan Herbst, E. (2026) https://BioRender.com/r7uwgnf。
我们建议该领域的两种现有做法需要重新审视。首先，在脑内广泛、无靶向性的生物分布不应被视为成功递送的指标。一种到达大多数脑区但不具备细胞类型选择性的治疗药物，会增加脱靶结合和毒性的概率，且不太可能改善由离散、脆弱细胞群所定义疾病的治疗效果。因此，尽管全身给药提供了对CNS广泛且微创的通路，但当病理变化高度局限于特定脑区或细胞群时，全身给药可能并非最佳选择。在这种情况下，局部给药可能为受累区域提供更直接的通路，并实现更高的局部靶点暴露，同时可能减少全身暴露。这对于神经退行性病变尤为重要，因为这些疾病并非均匀影响整个大脑：阿尔茨海默病主要累及海马和海马旁回；帕金森病靶向黑质纹状体通路的多巴胺能神经元；肌萎缩侧索硬化症（ALS，亦称运动神经元病）影响上、下运动神经元；而亨廷顿病则以纹状体退变为特征 [5]。即使在这些受累区域内，靶细胞群也是异质的，涵盖神经元、小胶质细胞、星形胶质细胞和少突胶质细胞。此外，单细胞图谱研究表明，神经血管单元本身的受体表达在毛细血管、动脉和静脉内皮细胞之间、在不同脑区之间以及在不同健康与疾病状态之间均存在显著差异 [6]。为优化区域和细胞靶向特异性，可利用日益丰富的来自人死后脑区的单核转录组数据集来更精准地识别治疗靶点。然而，识别最具疾病关联性的靶点并不一定能识别最具治疗可操作性的靶点。因此，靶点选择还应考虑该蛋白能否被有效且安全地调控，或者靶向同一通路中其他更具可成药性的组分是否可达到类似的治疗效果。对于可及性较高的靶点，小分子和抗体等传统方法可能适用；而对于胞内或难以成药的靶点，则可能需要采用RNA疗法或靶向蛋白降解等方法。
到达正确的脑区和细胞类型仅仅是第一步；治疗药物还必须高效地找到其靶细胞。因此，生成细胞类型特异性递送需要衣壳工程和受体工程方法，使其能够产生可预测、可定义的嗜性，而非广泛分布。腺相关病毒衣壳工程已能在帕金森病患者中实现持久、解剖学靶向的转基因表达 [7]，表明通过载体设计可以达到这一精度水平。与此一致，受体结合亲和力本身决定了转运效率：对转铁蛋白受体的亲和力降低有利于有效的跨内皮转运，而高亲和力结合则有利于溶酶体降解 [2]，这表明受体工程应优先于单纯的受体结合策略。
一个关键且常被忽视的障碍存在于细胞内部。治疗药物必须到达特定的胞内区室，如胞质、细胞核或核糖体，才能发挥其作用。反义寡核苷酸（ASO）和通过脂质纳米颗粒（LNP）递送的mRNA都面临一个重大瓶颈：大多数内吞的货物会被导向溶酶体降解。LNP制剂的内体逃逸效率极低，仅约1%–2%的内化siRNA能到达胞质，这使得该障碍成为核酸类中枢神经系统治疗药物最显著且尚未解决的障碍 [8]。尽管面临这些挑战，ASO仍能够到达运动神经元、纹状体和皮层神经元，并分别减少ALS、亨廷顿病和阿尔茨海默病中与疾病相关的蛋白含量 [9]，这表明胞内障碍是一个重大挑战，但并非绝对限制。弥合这一差距需要直接优化纳米颗粒本身的脂质组成，并结合使用内体溶解性赋形剂和辅助脂质，这些成分可破坏内体膜并在货物被导向溶酶体降解之前将其释放至胞质。LNP制剂应针对功能终点进行筛选，而不仅仅是摄取——采用高通量文库筛选和单细胞RNA测序等方法来识别哪些制剂能在单细胞水平驱动功能性货物表达。
该领域需要重新审视的另一种做法涉及药物递送方法的测试方式。许多靶向大脑的药物递送系统是使用具有健康血脑屏障的模型进行开发和优化的，尽管其预期应用往往是治疗患病且衰老的大脑。因此，关键问题在于，在这些模型中开发的策略在患者体内是否能表现相似。即使在不存在明显疾病的情况下，衰老也会通过内皮功能障碍、紧密连接组织改变以及转运体表达和功能的改变来重塑血脑屏障 [10]。此外，神经退行性病变与血脑屏障功能障碍和神经血管重塑相关：在阿尔茨海默病中，这包括脑血管完整性受损和内皮功能障碍；在帕金森病中，表现为异常血管新生以及紧密连接和黏附连接蛋白表达减少；在多发性硬化症中，则表现为神经炎症和血管功能障碍 [11]。这些结构和功能改变可能影响治疗药物跨血脑屏障的转运，从而引发担忧：在年轻健康模型系统中优化的递送策略可能无法准确预测其在老年患病患者中的表现。健康与患病屏障之间靶点的丰度、定位和功能可能显著不同，潜在地改变摄取、跨内皮转运、生物分布和治疗效果。因此，在诊断时验证的递送策略可能在疾病进展、血管重塑和细胞丢失过程中，在患者体内表现出不同效果。
因此，神经退行性病变提出了一个通用递送平台无法充分应对的挑战：在随疾病进展而变化的动态细胞和血管环境中递送治疗药物。为应对这一挑战，神经退行性病变的递送平台需要在多个疾病阶段进行验证，而非仅在诊断时进行。此外，平台设计需要与每种疾病在解剖学和细胞学上特有的特征相匹配。疾病模型平台，如患者来源的诱导多能干细胞（iPSC）模型，以及能够再现血脑屏障和靶细胞特异性功能障碍与异质性的人源单细胞组学数据，应更早地纳入临床前评估，作为中枢神经系统递送疾病相关的测试平台。通过将iPSC来源的血脑屏障与特定靶细胞群相结合，可以实现一个受控的基于人的模型系统，用于比较治疗药物向特定细胞类型的转运、屏障完整性和通透性。
在实践中，中枢神经系统药物递送应被视为一个动态的神经血管递送级联过程，而非单一的血脑屏障穿越事件。近年来的研究已经证明，这一级联过程的每一层级——受体结合、区域靶向、细胞选择性和胞内递送——都可以被单独工程化和优化。下一个前沿并非孤立地解决这些挑战，而是将它们整合为统一的递送平台，能够实现对正确的细胞、正确的脑区和正确时间的匹配，将正确的治疗药物递送至正确的位置。
