《PLOS Pathogens》：Hepatitis E in suspected acute hepatitis cases in Brazil: A comparison with hepatitis A
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戊型肝炎病毒（hepatitis E virus, HEV）是全球范围内急性病毒性肝炎中被低估的病因，具有日益增长的公共卫生重要性，尤其在常规诊断检测受限的地区。甲型肝炎病毒（hepatitis A virus, HAV）是另一种在流行病学上相关的肝炎病毒，但
戊型肝炎病毒（hepatitis E virus, HEV）是全球范围内急性病毒性肝炎中被低估的病因，具有日益增长的公共卫生重要性，尤其在常规诊断检测受限的地区。甲型肝炎病毒（hepatitis A virus, HAV）是另一种在流行病学上相关的肝炎病毒，但巴西很少有研究直接比较这两种感染。本研究旨在：（1）确定急性戊型肝炎（acute hepatitis E, AHE）的频率，并评估HEV感染对巴西公立医疗机构收治的疑似急性疾病患者肝炎负担的贡献；（2）评估HEV和HAV获得性免疫的流行率；（3）比较与HEV和HAV感染相关的人口学特征、风险因素及临床-实验室发现。研究人员于2019年10月至2023年5月期间从巴西16个州招募了1,721名疑似急性肝炎的成人（≥18岁）。采用免疫测定法检测血清样本中的抗-HEV IgG/IgM和抗-HAV IgG/IgM，并通过逆转录-聚合酶链反应（RT-PCR）检测HEV和HAV RNA。使用标准化问卷收集人口学、行为、临床和实验室数据。组间比较采用单变量分析和逻辑回归，统计显著性设定为p < 0.05。89名个体（5.2%）检出抗-HEV IgG，而1,352名（78.6%）检出抗-HAV IgG。抗-HEV IgG血清阳性率在南部、东南部和中西部地区以及异性恋者中较高，并随年龄增长而升高，在≥65岁个体中达13.0%。血清阳性与既往暴露或免疫标志物相关，包括HAV、乙型肝炎病毒（HBV）、钩端螺旋体（Leptospira）和弓形虫（Toxoplasma）。共确定124例急性肝炎病例：16例（12.9%）AHE和108例（87.1%）急性甲型肝炎（acute hepatitis A, AHA）。与AHA病例相比，AHE病例发生于年龄更大的个体，且在女性和异性恋参与者中更常见。所有AHA病例均发生于城市地区，而AHE病例在城市和农村均有观察到。AHA病例的氨基转移酶水平更高，黄疸更常见。HEV在巴西疑似急性肝炎病例中占比例虽小但具有独特性，且其流行病学和临床特征与HAV不同。将HEV检测纳入常规诊断流程可改善急性肝炎的病因学澄清和监测。
研究背景与科学问题
戊型肝炎病毒（hepatitis E virus, HEV）是全球急性病毒性肝炎的重要病因之一，但在巴西长期缺乏足够重视，常规诊断流程中通常不包含HEV检测。甲型肝炎病毒（hepatitis A virus, HAV）与HEV都属于肠道传播的嗜肝病毒，临床表现可重叠，需依靠特异性实验室检测进行鉴别。此前巴西的HEV研究多为区域性、特定人群研究，缺少多中心直接比较HEV与HAV的数据。该研究旨在明确巴西公立医疗机构中疑似急性肝炎患者中急性戊型肝炎（acute hepatitis E, AHE）的频率，评估HEV和HAV既往感染或免疫水平，并比较两种感染的流行病学与临床实验室特征，为改进诊断策略和肝炎监测提供依据。
研究设计与主要技术方法
研究人员开展了一项多中心前瞻性观察研究，于2019年10月至2023年5月自巴西五个宏观区域、16个州共31家病毒性肝炎转诊中心纳入1,721名≥18岁疑似急性肝炎成人。采用免疫测定法检测抗-HEV IgG/IgM与抗-HAV IgG/IgM，采用逆转录-聚合酶链反应（reverse transcription-polymerase chain reaction, RT-PCR）检测HEV和HAV RNA；HEV RNA阳性样本进一步扩增并测序ORF1与ORF2区域。以标准化问卷收集人口学、行为、临床和实验室数据，用单变量分析和逻辑回归进行比较。AHE定义为具备急性肝炎生化证据且抗-HEV IgM反应性和/或HEV RNA阳性；单独抗-HEV IgG阳性视为既往暴露。
研究结果
AHA和AHE病例
在1,721份样本中，108例（6.3%）被归类为急性甲型肝炎（acute hepatitis A, AHA），16例（0.93%）为AHE。AHA占所有急性肝炎病例的87.1%，AHE占12.9%。所有AHE病例均抗-HEV IgM阳性，仅1例HEV RNA可检出；未观察到抗-HAV IgM与抗-HEV IgM同时阳性。与AHA病例相比，AHE患者平均年龄更高（49.4岁对34.9岁），丙氨酸氨基转移酶（ALT）和天冬氨酸氨基转移酶（AST）水平更低（AHA组ALT 1,150 U/L、AST 599 U/L；AHE组ALT 233 U/L、AST 113 U/L），AHA组总胆红素、直接胆红素和ALT/AST比值也更高。AHA在男性、城市居民、双性恋/同性恋者、男男性行为者（men who have sex with men, MSM）、黄疸症状者及东南部地区参与者中更常见；AHE在女性、农村居民、异性恋者、非MSM、有既往手术史及抗弓形虫IgG阳性者中更常见。
HEV RNA阳性病例
唯一HEV RNA阳性病例为巴西北部朗多尼亚州一名32岁顺性别男性，血浆于症状出现后19天采集，抗-HEV IgM阳性，HEV RNA阳性（循环阈值Ct 38.1），临床为无黄疸型。该例同时检出HIV-1 B亚型感染，HEV测序未成功，其他肝炎标志物阴性，抗弓形虫IgG阳性，并存在低滴度抗核抗体。
抗-HAV和抗-HEV IgG阳性人群
抗-HAV IgG检出率为78.6%（1,352/1,721），抗-HEV IgG检出率为5.2%（89/1,721）。抗-HEV IgG阳性率在南部、东南部和中西部地区较高，随年龄增长而升高；在异性恋者、有钩端螺旋体病史者、抗-HAV IgG阳性者、抗-HBc阳性者及抗弓形虫IgG阳性者中更高，在MSM中较低。逻辑回归分析显示，北部和东北部地区个体抗-HEV IgG阳性风险显著低于南部、东南部和中西部（OR分别为0.19和0.20），抗-HAV IgG阳性与抗-HEV IgG阳性存在强关联（OR=5.77）。
抗-HEV IgG血清阳性率的年龄与地区分布
抗-HEV IgG血清阳性率从18–34岁年龄组的1.0%–1.7%逐步上升，至≥65岁年龄组达13.0%；40–44岁组相比18–24岁组呈现升高趋势（OR=3.07，p=0.087）。地区分布方面，AHE病例和抗-HEV IgG阳性率在巴西五个宏观区域存在差异，南部和东南部较高，北部和东北部较低。
讨论与结论
讨论部分指出，HAV与HEV血清阳性率的巨大差距可能反映两种病毒在传播强度、疫苗接种、卫生条件和诊断可及性等方面的差异。北部和东北部较低的HEV血清阳性率可能受到转诊人群、就医模式、卫生条件和地方传播动态的影响。AHE病例存在于城市和农村，提示HEV暴露途径并非单一。AHA的转氨酶水平和黄疸比例明显高于AHE，与HAV常引起突发性肝细胞损伤的临床特点一致，而HEV尤其基因3型散发病例的生化表现更为多变。HEV RNA检出率低可能与症状出现至采样的时间窗较长有关，研究人员建议未来增加粪便样本以延长分子检测窗口。该研究的优势在于所有样本使用统一的标准化血清学检测和协调流程，提高了不同地区间结果的可比性。局限性包括转诊中心设计不能完全代表巴西普通人群、AHE病例数较少限制亚组分析、缺少HAV疫苗接种史信息，以及HEV RNA检测受病毒血症窗口限制。
研究结论：该研究证实巴西HEV血清阳性率存在显著地区和年龄差异，南部和东南部较高，并随年龄增长而升高。HEV占肠道传播急性病毒性肝炎病例的12.9%，表明其具有公共卫生意义。HEV与HAV在年龄、性别、性取向和城乡分布上的差异提示二者具有不同的传播动力学。由于HEV病例同样可出现明显肝炎症状，应将HEV检测常规纳入不明原因急性肝炎的诊断评估流程，以改善患者管理、加强监测并指导针对性公共卫生政策的制定。
