FKBP11通过促进GPX4泛素化降解触发心肌细胞铁死亡，推动射血分数保留型心力衰竭进展

《European Heart Journal》：FKBP11 drives cardiomyocyte ferroptosis in HFpEF by destabilizing GPX4 via proteasomal degradation

　　

摘要

背景

射血分数保留型心力衰竭（HFpEF）占心力衰竭病例的50%以上，由于其复杂的病理生理学机制，目前缺乏有效的靶向治疗手段。FK506结合蛋白11（FKBP11）是FKBP家族的成员之一，定位于内质网，参与蛋白质折叠和应激适应，并已被发现在与氧化应激相关的代谢疾病中发挥作用。然而，其在心肌细胞中的表达模式及其在HFpEF进展中的作用尚不明确。

目的

探讨FKBP11在HFpEF发展中的作用及其潜在机制。

方法

采用CRISPR/Cas9技术构建FKBP11全身敲除小鼠。通过高脂饮食联合L-NAME给药诱导HFpEF模型。通过超声心动图和血流动力学分析评估心脏功能。组织学染色评估心肌纤维化和肥大，并通过qPCR和Western blotting检测心衰标志物。利用单细胞RNA测序和免疫荧光技术确定FKBP11的定位。通过AAV9递送实现心肌细胞特异性FKBP11的敲低或过表达。转录组和蛋白质组学分析鉴定下游信号通路。通过DHE染色、4-HNE染色以及测定MDA、GSH和GSSG水平评估氧化应激和脂质过氧化。体内给予GPX4别构激活剂，以确定靶向铁死亡是否可逆转FKBP11介导的心脏功能障碍。

结果

FKBP11在HFpEF心脏中显著上调表达，且主要定位于心肌细胞。全身性和心肌细胞特异性敲除FKBP11均改善了运动耐量，并减轻了舒张功能障碍、心肌肥大和纤维化。组学分析显示FKBP11敲除后铁死亡和谷胱甘肽代谢相关通路富集，SLC7A11和GPX4表达增加，氧化应激减轻。体外实验中，棕榈酸诱导FKBP11表达的同时抑制SLC7A11和GPX4，促进氧化应激和脂质过氧化；FKBP11敲低可逆转上述效应。机制上，FKBP11直接与GPX4相互作用，增强其泛素化修饰，并通过泛素-蛋白酶体途径促进其降解，从而触发铁死亡。GPX4的 pharmacological 激活显著减轻了FKBP11过表达小鼠的氧化应激并改善了HFpEF表型。

结论

FKBP11通过促进GPX4的泛素化和降解，导致心肌细胞铁死亡，从而促进HFpEF的进展。靶向FKBP11-GPX4轴可能是HFpEF的一种潜在治疗策略。