低密度脂蛋白胆固醇替代性验证结论分歧的驱动因素：估计量、数据与分析方法的系统性评估

《European Heart Journal》：Understanding discrepancies in trial-level surrogacy of LDL-cholesterol reduction for cardiovascular risk: a methodological appraisal and updated meta-regression

　　

摘要

背景/介绍

低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）是心血管疾病（CV）的强预后生物标志物，这一结论得到了临床试验、CTT荟萃分析和孟德尔随机化研究的支持。LDL-C的治疗效应能否在试验层面预测心血管风险的降低仍存在争议：Silverman等人及其同事报告了强相关性，而Byrne等人和Liaigre等人则发现替代性较弱。尽管Liaigre等人讨论了不一致之处，且其方法与HTA替代指标验证框架一致，但目标估计量、试验层面数据的局限性以及特定建模选择如何相互作用从而产生分歧的结论，仍值得进一步探讨。

目的

我们评估了驱动矛盾替代性结论的估计量、数据和分析因素。一项涵盖各类降脂治疗（LLT）的系统文献综述（SLR）旨在阐明这些因素，并提供更新的结果。

方法

我们对比了已发表的关键荟萃分析，涉及纳入的试验、LDL-C和心血管结局及治疗效应定义、替代性估计量及其分析方法——包括效应度量、截距及其他建模规范，以及用于表征LDL-C与心血管风险降低关系的指标。我们扩展了Silverman的系统文献综述，纳入2016年后的随机对照试验（包括非他汀类药物试验），并进行了带截距和不带截距的混合效应荟萃回归分析。

结果

差异源于各因素的相互作用。系统文献综述的设计、结局和治疗效应定义会在不同数据集之间产生实质性差异，即使是在重叠的试验中也是如此。建模选择进一步加剧了这些差异。在特定类别中，实现相当LDL-C降低的药物可能使线性荟萃回归不适用于替代性分析。在荟萃分析背景下，R²不是预测或相关性的直接度量，可能无法回答感兴趣的估计量问题，且对试验异质性和范围限制敏感。我们讨论了几种互补指标。我们扩展的系统文献综述（61项随机对照试验；n=276,391）发现，在不带截距的模型中，每降低1 mmol/L LDL-C与主要血管事件的相对风险（RR）降低22%相关（与Silverman和CTT的假设一致）；而在带截距的模型中，对应的RR降低为15%。

讨论/结论

估计不同治疗间每mmol/L的生物梯度与预测未来试验的获益是不同的因果问题——同样，在不同试验设计中建模相似药物与在相似试验中建模不同药物也是不同的问题——然而典型的替代性分析往往将它们混为一谈。我们发现，矛盾的替代性结论主要由目标估计量的不同所驱动，并受到上述分析和数据因素的叠加影响——而非由于缺乏相关性。试验层面分析在确认或反驳替代性方面的能力有限，但能为LDL-C与心血管关联的程度提供参考价值的证据——我们的扩展分析重申了这一关联。