新生儿晚发型脓毒症恢复评分：针对晚发型脓毒症新生儿的临床治愈评分（Neo-ROSA评分）

《Archives of Disease in Childhood: Fetal & Neonatal》：Neonatal late-onset sepsis recovery score: a clinical cure score for neonates with late-onset sepsis (Neo-ROSA score)

　　

摘要目标 晚期发病脓毒症（LOS）仍是新生儿死亡的主要原因，但缺乏准确监测恢复的终点。尽管临床治愈通常作为试验的核心结局，但尚无共识定义。本研究旨在开发一个临床治愈评分来监测新生儿 LOS 的恢复。

设计 多学科专家组采用改良德尔菲法就项目达成共识（开发阶段）。使用内容效度指数（CVI）量化内容效度。通过评估易理解性和易用性的最终用户调查评估表面效度。让最终用户对六段视频片段进行两次评分以检查评分者间/评分者内信度（评估阶段）。计算组内相关系数（ICCs）。一项前瞻性试点研究比较了脓毒症和控制组患者的评分，以提出临床治愈截止值（验证阶段）。

结果 九位专家需要七次调查和九次会议才能达成预定的 CVI 目标。87 名最终用户完成了表面效度调查，对易理解性和易用性评为 4.4/5。最终评分包括九项临床指标，最大分为 24 分（有呼吸机支持）和 27 分（无呼吸机支持），遵循“回到基线”概念。52 名评分者的评分者间 ICC 为 0.68（绝对一致性）和 0.75（一致性）。31 名评分者的评分者内 ICC 为 0.83。前瞻性研究纳入了 15 名脓毒症和 17 名对照患者。脓毒症患者的中位评分随时间推移直至达到对照组的评分。建议的临床治愈截止值为有呼吸机支持新生儿 >20 分和无呼吸机支持新生儿 >23 分。

结论 新生儿脓毒症恢复评估评分提供了一种有前景、用户友好的工具，可标准化研究中的临床治愈评估，并可能支持未来 LOS 新生儿的临床随访。

结局评估，医疗保健，重症监护单元，新生儿脓毒症

关于此主题的已知信息
脓毒症仍是新生儿死亡的主要原因，且缺乏准确监测抗生素治疗的终点。
临床治愈通常作为临床试验的核心结局，然而如何评估临床治愈尚无共识。
本研究旨在为晚期发病脓毒症新生儿开发并评估一个临床治愈评分。

本研究新增内容
新生儿脓毒症恢复评估评分提供了一种新颖、用户友好且标准化的方法来评估晚期发病脓毒症新生儿的临床治愈。
我们的结果展示了令人信服的信度和区分能力。
需要更大规模的验证研究来确认所提出的初步临床治愈截止值。

本研究如何可能影响研究、实践或政策
该评分有望协调未来的研究，并可能改善这些患者的临床随访。

引言
脓毒症是全球新生儿死亡的主要原因，与显著的发病率相关。1 据世界卫生组织估计，15% 的新生儿死亡归因于脓毒症。2 临床试验中的新生儿脓毒症定义侧重于血培养、实验室检查和临床体征。3 通常细分为早期发病和晚期发病脓毒症（LOS），后者定义为出生后 72 小时以上发生的脓毒症，主要归因于院内因素。2 4 早期诊断和治疗对于降低死亡率和改善长期神经发育结局至关重要。回顾性和大型队列研究，如德国新生儿网络，表明较高的炎症反应、更严重和反复发作的脓毒症与较差的结局相关。5–7 然而，早期降级和停止抗生素治疗对于减少可能的不良事件和抗菌药物耐药性至关重要。8 9

关于 LOS 新生儿治疗结局的研究相当有限。因此，缺乏准确的终点，而这对评估 LOS 治疗的有效性和安全性至关重要。10 新生儿脓毒症核心结局集项目提出了一个用于评估新生儿脓毒症治疗的研究核心结局集；然而，它并非旨在指导临床实践中的实时治疗调整。11 根据一项系统综述，临床治愈通常在随机对照试验（RCT）中作为新生儿脓毒症管理的核心结局。12 然而，如何评估临床治愈尚无经验证的共识，导致研究应用不同的定义并产生异质性结局。已经描述了几种疾病严重程度评分来预测新生儿死亡率，例如新生儿序贯器官衰竭评估（nSOFA）评分、新生儿急性生理评分（SNAP）和 NeoSep 恢复评分。13 14 然而，这些评分均不是专门为监测新生儿 LOS 的纵向抗生素治疗反应而开发的。因此，本研究的目的是为 LOS 新生儿开发并评估一个临床治愈评分，以标准化新生儿 LOS 研究中的临床治愈评估。

材料与方法
研究设计
研究设计基于共识标准的健康测量仪器选择（COSMIN）标准（https://www.cosmin.nl/）和一篇指导文章。15 研究设计包括三个阶段：(1) 评分开发，(2) 评分评估和 (3) 评分验证（在线补充电子图 1）。理想的评分系统应易于在临床实践和研究中应用，提供对预期结果的准确预测，且创伤最小。因此，我们决定只包括临床体征和症状，先验排除实验室参数，允许每天多次评分评估。

目标构建
我们旨在为 LOS 新生儿开发一个临床治愈评分，即新生儿脓毒症恢复评估（Neo-ROSA）评分。在此背景下，我们将临床治愈和恢复视为同义词。尽管缩写中包含了“恢复”一词，但我们在手稿中始终使用“临床治愈”以强调评分的临床方面。

评分开发阶段
核心组：项目识别
首先，核心组（ZVE, KA, AS）基于演绎（文献检索）和归纳（焦点小组讨论）方法确定了评分的项目。PubMed (1946–) 于 2024 年 2 月使用以下概念进行检索：“新生儿”AND“脓毒症 OR 晚期发病脓毒症”AND“定义 OR 临床体征 OR 症状”。纳入描述新生儿（晚期发病）脓毒症体征、症状和定义的回顾性和前瞻性研究、RCT 和（系统）综述。此外，还审查了德国国家监测方案新生儿医院感染监测系统（Neo-KISS）、SNAP-II 和 nSOFA 评分，以识别项目和定义。13 16 17 基于这些结果，确定了一套初步项目。

专家组：内容效度
其次，一个多学科专家组采用改良德尔菲法就所有项目及其描述达成共识。18 邀请欧洲儿科研究学会“儿科与新生儿药理学”和“感染、炎症、免疫与免疫学（I4)"分会的成员作为专家参与（在线补充数字内容）。组织匿名在线调查以使用内容效度指数（CVI）评估内容效度。19 专家在 4 点李克特量表上对每个项目相对于整体评分的相关性进行评分（1=不相关，2=有些相关，3=相当相关，4=高度相关）。CVI 有两种计算方式：(1) 项目水平（I-CVI）和 (2) 量表水平（S-CVI）。20 详细的计算程序描述提供在线补充数字内容。根据 Lynn，当专家≤5 名时 I-CVI 应为 1.00，≥6 名时≥0.93，≥9 名时≥0.78。21 S-CVI 有两种计算方式：(1) 普遍一致性（S-CVI/UA），和 (2) 平均一致性（S-CVI/Ave）。20 描述 S-CVI/UA≥0.80 和 S-CVI/Ave≥0.90 为可接受。20 如果未达到这些预定目标，识别无共识的项目，并在随后的在线共识小组中进行讨论，以确定是否应排除它们。随后，重复评分过程，直到达到所有预定目标。

最终用户：表面效度
第三，最终用户负责评估评分的相关性、可理解性和用户友好性（表面效度）。15 邀请具有新生儿重症监护室（NICU）经验的护士、助产士、儿科医生和新生儿科医生（受训中）完成在线表面效度调查。调查通过学会和研究团队的科学网络在国际范围内分发。要求最终用户评分每个项目的相关性（0=不相关，1=相关），以及在有点或没有自动计算器的情况下，评分评分的可理解性和用户友好性，采用 5 点李克特量表。收集参与最终用户的特征（在线补充数字内容）。随后在专家组内部讨论从该调查获得的反馈，并相应调整项目描述。

评分评估阶段
在此阶段，临床评估了评分的信度。15 22 在鲁汶大学医院（UZ Leuven）NICU 获得了六段新生儿视频录像，涵盖不同的胎龄、生后龄（PNA）和疾病严重程度（无呼吸机 n=5，有呼吸机 n=1）。最终用户根据上述视频录像，在一个在线调查中完成了针对六个临床案例的最终评分，其中包括一份带有说明的文档。为了评估重测信度，邀请第一次信度调查的参与者间隔 4 周后再次完成调查。使用组内相关系数（ICC）评估评分者间和评分者内信度，分别针对单次测量和 k 次测量的平均值进行计算，其中 k 对应于评分者数量。使用双向随机效应模型计算评分者间信度（绝对一致性和一致性），使用双向混合效应模型计算评分者内信度（绝对一致性）。23 24 ICC 值≥0.70 被认为是可接受的。25 将参与者的平均评分与调查员预先定义的评分进行比较，针对每个视频分别使用单样本 t 检验。

评分验证阶段
研究设计和患者
为了初步验证评分，于 2024 年 11 月至 2026 年 2 月在鲁汶大学医院（UZ Leuven）NICU 进行了一项前瞻性试点研究（内部研究编号 S69167）。在获得父母知情同意后，如果（预）产期新生儿的生后龄（PNA）>72 小时，且启动了针对（疑似）LOS 的抗生素治疗，则有资格纳入。为了控制混杂因素，排除患有其他严重感染、坏死性小肠结肠炎或手术干预的新生儿，因为这些情况会影响临床症状。纳入并获得血培养结果后，患者被分类为确诊（培养阳性）LOS、临床（培养阴性）LOS 和无 LOS。定义提供在线补充数字内容。纳入一组无严重感染的 NICU 患者作为对照组，基于性别和年龄按 1:1 匹配。由于这是一项试点研究，我们旨在纳入 15 名 LOS 和 15 名对照患者。

数据收集和评分评估
收集的来自病历的纵向参数可在线补充数字内容中找到。实验室结果在常规护理期间获得，未收集额外的血样。此外，记录 LOS 患者每天两次和对照组每天一次的 nSOFA (/15) 和 SNAP-II (/165) 评分。每天三次（07:00–10:00，12:00–15:00，17:00–20:00）记录新生儿 LOS 恢复评分针对 LOS 患者，每天一次（07:00–10:00）针对对照患者。所有评分均由两名受训调查员记录。对于 LOS 患者，从抗生素启动前收集数据直至停止后 48 小时；对于对照组，收集数据期间为 2 周。基线临床状态定义为 LOS 发作前 24 小时新生儿的状况。在验证研究期间，通过审查电子病历和咨询床旁护士来记录基线。

统计分析
使用 R 软件（V.4.5.2, R Core Team, 2025）进行统计分析。基线连续临床特征描述为均值和 SD，中位数和 IQR，以及范围。分类变量报告为计数和百分比。新生儿 LOS 恢复评分的纵向观察以箱线图和估计均值（带 95% CI，线性混合效应模型多项式）可视化呈现。为确定临床治愈的初步截止值，比较了 LOS（培养阳性和培养阴性）和对照组的评分。根据 Zimmermann-Baer 等人针对 Finnegan 评分描述的方法，Finnegan 评分是一种用于评估新生儿戒断的工具，我们研究中临床治愈的截止值定义为对照组新生儿观察到的评分的第 5 百分位数（p5）。26 使用时间事件方法分析临床治愈所需时间，包括 Kaplan-Meier 估计器和相应的生存曲线。

插图
为了说明目的，最终评分应用于两个临床案例，并在本文中介绍了结果示例。

结果
评分开发阶段
核心组：项目识别
纳入 9 篇文章和 1 项方案（Neo-KISS），并用于开发临床治愈评分的初步项目集（在线补充电子表 1）。纳入研究的特征呈现在在线补充电子表 2 中，核心组的特征呈现在在线补充电子表 3 中。

专家组：内容效度
招募了 9 位来自比利时（n=2）、德国（n=3）、挪威（n=1）、瑞士（n=1）、荷兰（n=1）和土耳其（n=1）的多学科、国际专家来评估内容效度。参与专家的特征呈现在在线补充电子表 3 中。

共进行了九次在线会议和七次在线调查，以达到预设的内容效度目标。表1概述了采用德尔菲法开发新生儿晚发型脓毒症恢复评分的流程图。该评分包含九个临床条目（表2）。完成评分时，每个条目应赋予0到3的值。未使用机械通气的新生儿最高分为27分，使用机械通气的新生儿最高分为24分，因为"呼吸暂停"这一条目在该亚组中无法合理评分。得分越高表示新生儿恢复越好。所有条目描述均基于"回归基线"的概念，即新生儿脓毒症发作前的状态。因此，如果新生儿的当前状态与其脓毒症发作前的状况相当，即使该参数尚未完全恢复正常范围，该条目也应评为正常。该评分被命名为Neo-ROSA评分。

终端用户：表面效度

2025年3月至8月，来自8个国家23家医院的87名终端用户完成了在线表面效度调查。终端用户的特征见在线补充电子表3（终端用户1）。将某条目评为相关的终端用户百分比范围为80%至98%。可理解性评分的均值（范围）为4.4/5（3–5）。无自动计算器时易用性评分的均值（范围）为3.4/5（1–5），有自动计算器时为4.4/5（2–5）。调查结果中的反馈意见在随后的一次在线会议中与专家组进行了讨论，并整合到最终评分中。

评分评估阶段

2025年11月和12月，来自11个国家24家医院的52名终端用户完成了第一次可靠性调查。参与终端用户的特征见在线补充电子表3（终端用户2）。在各汇总评分中，评分者间可靠性显示绝对一致性ICC（单次测量）为0.68，一致性ICC为0.75，绝对一致性和一致性的ICC（k次测量的平均值）均为0.99（在线补充电子表4）。图1展示了52名评分者对每个视频片段所评总分值的箱线图。

> 下载图片 | 在新标签页中打开 | 下载PowerPoint
>
> **图1** 52名评分者对每个视频片段所评总分值的箱线图。红点=主要研究者为每个视频片段预设的评分。

经过4周间隔后，要求完成可靠性调查的终端用户再次完成调查。共有31名终端用户（60%）再次完成了调查（在线补充电子表3，终端用户3）。在各汇总评分中，评分者内可靠性显示单次测量的绝对一致性ICC为0.83，k次测量平均值的绝对一致性ICC为0.91。表3展示了31名评分者在调查1和调查2中的平均总分，并与主要研究者预设的评分进行了逐一视频片段的比较。调查1获得的平均总分与预设评分在6个视频中有3个存在显著差异（p<0.05）。调查2获得的平均总分与预设评分之间仅在第2个视频中存在统计学显著差异（p=0.002）。

评分验证阶段

在15个月期间，脓毒症组纳入了15名新生儿（培养阳性脓毒症：n=13，培养阴性脓毒症：n=2），对照组纳入17名新生儿。脓毒症组最初纳入的10名新生儿因血培养结果持续阴性被排除，并被归类为无晚发型脓毒症。纳入患者的临床特征见在线补充电子表5。两组中最常见的入院诊断均为早产。最常分离到的病原体为表皮葡萄球菌（n=5），其次为头皮葡萄球菌（n=4）、金黄色葡萄球菌（n=3）、B组链球菌（n=1）、肺炎克雷伯菌（n=1）、粪肠球菌（n=1）和阴沟肠杆菌复合群（n=1）。抗生素治疗的平均（±标准差）时长为10（±5）天。

由于未使用机械通气（最高分=27）和使用机械通气（最高分=24）的新生儿最高分不同，结果分别按各组呈现。图2展示了比较脓毒症组和对照组新生儿的总分箱线图。估计的脓毒症患儿平均总分随时间推移在两组中均有所增加（在线补充图2）。在未使用机械通气的组中比较脓毒症患儿的总分与对照组时，在以下时间点观察到具有统计学显著差异（脓毒症组得分低于对照组）：抗生素起始前（p<0.001）、抗生素治疗开始后的最初24小时内（p<0.001）以及抗生素停用后24–48小时（p=0.016）。相比之下，在抗生素起始后24小时直至治疗结束期间（p=0.095）或抗生素停用后0–24小时（p=0.215）未发现显著差异。由于使用机械通气亚组的观测数量有限，未对使用机械通气的脓毒症患儿与对照新生儿进行比较。

> 下载图片 | 在新标签页中打开 | 下载PowerPoint
>
> **图2** 脓毒症患儿（n=15）在不同时间点的总分与对照组患者（n=17）的箱线图，分别为（A）未使用机械通气和（B）使用机械通气的新生儿。nr，每个时间点的观测数量。

对于使用机械通气组和未使用机械通气组，p5分别为20和23。基于这一初步临界值，临床治愈的中位时间为22小时（13–38小时）。在线补充图3展示了采用Kaplan-Meier法进行的时间-事件分析。一名患者未实现临床治愈，因发展为坏死性小肠结肠炎（排除标准）而在研究退出时被截尾。

示意应用

最终评分被应用于两个临床病例。病例信息及评分应用见在线补充电子表6。

讨论

Neo-ROSA评分提供了一种创新且用户友好的工具，可标准化晚发型脓毒症研究中的临床治愈评估，并可能支持未来改进晚发型脓毒症新生儿临床随访的努力。通过有意仅纳入临床症状和体征，我们旨在开发一种实用工具，能够早期、反复应用而无需侵入性操作。这一方法也支持在资源有限的场景中应用。

据我们所知，这是第一个专门设计和评估用于监测新生儿晚发型脓毒症抗生素治疗期间恢复情况的评分。当前新生儿脓毒症研究的特点是研究结局存在大量异质性，这使得结果比较变得复杂。一项系统综述在90项随机对照试验中识别出88种不同的结局，死亡率是最常报告的终点（见于74%的研究）。在我们的队列中，所有新生儿均存活，使得死亡率不适合作为结局指标。临床治愈或恢复在26%的试验中被报告，但其定义缺乏标准化，凸显了统一标准的必要性。

现有的评分系统，如nSOFA和SNAP-II评分，旨在预测死亡率和疾病严重程度，而非恢复情况。在我们的队列中，nSOFA和SNAP-II评分大部分为零。此外，这些评分包含的实验室参数通常无法每日获得，限制了其评估临床改善的实用性。相比之下，终端用户认为我们的评分易于理解且用户友好，特别是在提供自动计算器的情况下。NeoSep Recovery评分旨在预测抗生素治疗期间每日死亡风险，仅包含临床症状，其中许多与Neo-ROSA评分中的条目重叠。未来研究中前瞻性比较Neo-ROSA和NeoSep Recovery评分将是很有价值的，以评估它们在评估临床治愈方面的相对表现，并探索任一工具是否能为晚发型脓毒症新生儿的抗生素治疗决策提供指导。

我们评分的评分者内可靠性ICC良好，表明在可比条件下评分具有良好的一致性。值得注意的是，研究者预设评分与第二次可靠性调查评分之间的差异小于与第一次调查评分的差异，表明随着时间推移可重复性有所提高。

所有条目描述均基于"回归基线"的概念，指新生儿脓毒症发作前的状态。这使得即使某些参数尚未恢复正常范围，新生儿也可被归类为临床治愈。鉴于入住新生儿重症监护室的新生儿通常存在潜在危重疾病，脓毒症治疗结束后所有临床体征不可能立即完全恢复正常。因此，我们还纳入了具有相似合并症的新生儿重症监护室新生儿对照组。许多纳入的条目与诊断特征重叠，这是预期之内的，因为治愈的定义是疾病期间异常的临床体征恢复正常。

我们的前瞻性试点研究作为初始验证步骤，脓毒症组纳入15名新生儿，对照组纳入17名。每组仅纳入3名使用机械通气的新生儿，因此在解读该亚组的发现时需保持谨慎。晚发型脓毒症患者的总分随时间改善，直至达到对照组的中位分数。在抗生素起始前、治疗开始后最初24小时内以及抗生素停用后24–48小时观察到组间具有统计学显著差异。后者可能归因于该时间点的观测数量有限，因为许多新生儿已经出院或转出新生儿重症监护室。我们为使用机械通气组和未使用机械通气组分别提出了初步临界值，尽管这些值需要进一步验证。临床治愈的中位时间相对较短（22小时）。这在一定程度上可能由新生儿晚发型脓毒症在启动适当的抗生素治疗后通常观察到的快速临床改善所解释。然而，临床治愈时间较短也可能与队列中整体病情较轻有关。大多数患者的nSOFA和SNAP II评分较低或为阴性，且仅有三名脓毒症患儿需要机械通气。未来研究应探索与其他临床参数（如生命体征和实验室标志物）的相关性。

本研究存在若干局限性。首先，大多数终端用户位于欧洲，导致缺少其他大洲的输入。此外，仅三分之一的参与者是护士，而护士在日常床旁评估中的视角具有重要价值。此外，专家组中未包含任何护士，我们承认这是另一项局限性。其次，在可靠性调查中使用视频录像完成评分并非理想选择；特别是精神状态和肌张力，在视频上难以评估，这可能导致了评分者间ICC值较为有限。然而，让所有终端用户亲身评估同一患者并不现实。未来验证研究中，使用实时床旁评估前瞻性地重新评估评分者间变异性将是很有价值的。第三，尽管在匹配对照组方面进行了努力，脓毒症组和对照组在纳入时的日龄和经校正胎龄仍存在显著差异，这可能影响结果。这些人口学差异，特别是对照组日龄较小，反映了真实的新生儿重症监护室环境，其中年龄较大、临床稳定的婴儿经常被带回家或转至非重症监护病房。尽管如此，在胎龄和性别方面成功实现了匹配。第四，单中心前瞻性验证队列的小样本量限制了外部有效性，而使用机械通气新生儿和临床脓毒症新生儿数量有限，限制了对这些亚组的结论。此外，我们队列中凝固酶阴性葡萄球菌晚发型脓毒症占主导地位，反映了高收入国家新生儿重症监护室中晚发型脓毒症的流行病学特征，这限制了对阴性肠杆菌晚发型脓毒症负担较高环境（常见于中等收入和低收入国家新生儿重症监护室）的推广性。尽管如此，优势包括符合国际指南的结构化研究设计，以及不同经验水平的多学科专家的参与。终端用户群体由多种专业背景、国家、年龄和经验年限组成，支持了评估阶段的推广性。重要的是，除了开发评分之外，我们还通过前瞻性试点研究评估了其性能，在真实临床环境中提供了初始验证。

在纳入常规诊疗之前，需要在更大规模的多中心队列（包括更多危重新生儿、临床脓毒症患儿和革兰氏阴性病原体感染者）中对Neo-ROSA评分进行进一步外部验证，以确认所提出的临床治愈临界值。为新生儿晚发型脓毒症研究确立标准化的主要结局指标将增强研究结果的比较和推断，并可能改善晚发型脓毒症新生儿的随访和管理。

结论

Neo-ROSA评分为评估晚发型脓毒症新生儿的临床恢复提供了一种新颖、标准化的方法，间接评估抗生素治疗效果。通过仅依赖临床症状和体征，该评分实用且非侵入性。我们的结果表明其具有良好的可靠性和鉴别能力，但仍需要更大规模的验证研究来确认所提出的初步临床治愈临界值，并进一步完善其性能。

在新生儿 LOS 研究中建立评估临床恢复的标准化方法，有望统一未来的研究，并可能有助于未来改进对 LOS 新生儿的随访工作。

致谢

我们要感谢欧洲儿科研究学会在本研究过程中给予的支持与专业指导，特别是“循环、血液学与氧运输”和“营养、代谢与胃肠病学”各组在条目描述方面提供的意见。此外，我们还要感谢欧洲儿科胃肠病学、肝病学和营养学会在条目描述方面提供的意见。