疑似替扎尼定诱发的急性肝衰竭需进行肝移植

《Academic Medicine》：Probable Tizanidine-Induced Acute Liver Failure Requiring Liver Transplantation

　　

替扎尼定是一种中枢作用的α2肾上腺素能激动剂，用于肌肉痉挛和肌肉骨骼疼痛。尽管已有无症状性肝细胞损伤的报道，但进展为急性肝衰竭极为罕见，据我们所知，此前尚未经报道过需要肝移植的病例。本文报告一例36岁女性患者在服用替扎尼定后发生急性肝衰竭，需接受原位肝移植。因果关系通过排除病毒性、自身免疫性、代谢性和毒性病因确立；损伤模式为显著肝细胞型（R≈21），更新后的Roussel Uclaf因果关系评估方法评分为6分（可能）。离体病理检查与毒性肝损伤相符。本病例提示替扎尼定相关严重肝毒性的潜在风险。

## 引言

替扎尼定于1996年获得美国食品药品监督管理局批准，是一种中枢作用的α2肾上腺素能激动剂，用于治疗与多发性硬化症、脑损伤和脊髓损伤相关的肌肉痉挛，以及神经痛、慢性偏头痛和局部肌肉骨骼疼痛。替扎尼定经细胞色素P450 1A2代谢，因药代动力学相互作用可诱发低血压和心动过缓，故禁与CYP1A2抑制剂氟伏沙明和环丙沙星同用。约5%的治疗患者出现一过性、无症状的转氨酶升高，但临床明显的肝损伤少见。LiverTox数据库将替扎尼定归为可能性等级C（临床明显肝毒性的可能罕见原因），仅收录了孤立的个案报告，均未涉及需要移植的肝衰竭。本文报告一例患者在替扎尼定暴露后发生急性肝衰竭，需接受原位肝移植；据我们所知，这是首例相关报告病例。

## 病例报告

一名36岁利比里亚裔女性，有胃食管反流病、特发性颅内高压和慢性腰痛病史，因恶心、呕吐、乏力、黄疸和近期跌倒就诊急诊。检查发现严重肝细胞损伤、凝血功能障碍和高血氨，符合急性肝衰竭，入院即开始使用N-乙酰半胱氨酸。

6个月前，她因慢性腰痛开始服用替扎尼定，此外还长期服用羟嗪和奥美拉唑。替扎尼定初始剂量为每8小时4毫克。1个月后复诊时，她报告每日服用4至5次，因为"效果不佳"；在此期间她的未婚夫首次注意到巩膜黄染；她未遵医嘱减量而继续高频次服用，最后一次服药是在就诊当天。她否认使用对乙酰氨基酚、其他处方药或非处方药、草药补充剂及任何CYP1A2抑制药物；偶尔服用四氢大麻酚软糖是她唯一的另一药物暴露。她此前每周饮酒1至3杯，但6个月前已戒酒；戒酒通过病史确认，但未检测磷脂酰乙醇。她自2001年以来未返回利比里亚，否认个人或家族自身免疫或肝脏疾病史。

查体发现患者病容、黄疸、反应迟钝、扑翼样震颤和弥漫性腹部压痛。初始检查显示：天冬氨酸氨基转移酶1754 U/L，丙氨酸氨基转移酶1869 U/L，碱性磷酸酶208 U/L，总胆红素28 mg/dL，国际标准化比值7.7，肌酐0.79 mg/dL，血氨77 μg/dL，铁蛋白5783 ng/mL（表1）。生化模式为显著肝细胞型（R因子约21）。甲型、乙型、丙型和戊型肝炎病毒以及巨细胞病毒、爱泼斯坦-巴尔病毒和单纯疱疹病毒血清学检查均为阴性，自身免疫面板（抗核抗体、抗平滑肌抗体、抗肝肾微粒体抗体、抗线粒体抗体和免疫球蛋白G）亦为阴性。腹部超声和铜蓝蛋白正常。

### 表1. 连续实验室和影像学结果

| 检验项目 | 急诊入院时结果 |
|---|---|
| 天冬氨酸氨基转移酶（U/L） | 1754 |
| 丙氨酸氨基转移酶（U/L） | 1869 |
| 碱性磷酸酶（U/L） | 208 |
| 总胆红素（mg/dL） | 28 |
| 国际标准化比值 | 7.7 |
| 肌酐（mg/dL） | 0.79 |
| 血氨（μg/dL） | 77 |
| 白蛋白（g/dL） | 3 |
| 钠（mEq/L） | 141 |
| 铁蛋白（ng/mL） | 5783 |
| 铜蓝蛋白（mg/dL） | 22 |
| MELD Na评分 | 40 |
| 病毒血清学（HAV、HBV、HCV、HEV、CMV、EBV、HSV） | 阴性 |
| 自身免疫面板（ANA、ASMA、抗LKM、AMA、IgG） | 阴性 |
| 腹部超声 | 正常 |

注：ALP，碱性磷酸酶；ALT，丙氨酸氨基转移酶；AMA，抗线粒体抗体；ANA，抗核抗体；ASMA，抗平滑肌抗体；AST，天冬氨酸氨基转移酶；抗LKM，抗肝肾微粒体抗体；CMV，巨细胞病毒；EBV，爱泼斯坦-巴尔病毒；HAV/HBV/HCV/HEV，甲型/乙型/丙型/戊型肝炎病毒；HSV，单纯疱疹病毒；IgG，免疫球蛋白G；INR，国际标准化比值；MELD，终末期肝病模型。

患者被转至移植中心，天冬氨酸氨基转移酶和丙氨酸氨基转移酶呈下降趋势，而胆红素和凝血功能恶化（国际标准化比值10），肌酐和血氨升高（血氨150 μg/dL）。头颅计算机断层扫描未见脑水肿。患者被收入重症监护室，列为1A级状态，终末期肝病模型评分为44。未因高血氨进行血液透析。患者接受了原位肝移植；离体病理检查未见脂肪变性、原发性炎症或纤维化，但见广泛的肝实质塌陷伴中央静脉周围出血、桥接坏死、轻度慢性炎症和胆汁淤积（图1）。病毒抗原、铁、铜和过碘酸-希夫染色均为阴性。倾向于药物或毒素为病因，结合用药史，替扎尼定被认为是最可能的致病因。

**图1.**

**(A)** 离体肝组织网状纤维染色显示中央静脉周围出血和肝细胞坏死；箭头指示广泛肝细胞坏死所致的肝实质塌陷。

**(B)** 离体肝组织苏木素-伊红染色显示中央静脉周围出血和肝细胞坏死；标注箭头突出显示胆管上皮增生、中央静脉周围出血和残余肝细胞。

## 讨论

药物性肝损伤是一种排除性诊断，以与致损药物之间相符的时间相关性为支持依据。本例中，病毒性、自身免疫性、胆道性、代谢性（包括威尔逊病和血色素沉着症）及缺血性病因均已排除，离体组织病毒抗原、铁、铜和过碘酸-希夫染色均为阴性，提示药物为最可能的致病因。患者三种长期用药中，羟嗪和奥美拉唑仅罕见引起肝毒性且长期耐受良好，而替扎尼定与症状发作和剂量增加的时间关系最为密切，且是特发性肝细胞损伤的已确认原因；四氢大麻酚尚未与急性肝衰竭相关。我们应用了更新后的Roussel Uclaf因果关系评估方法，得分为6分，提示可能存在因果关系（表2），与LiverTox的C类分类一致。

### 表2. 更新后的Roussel Uclaf因果关系评估方法因果评估（肝细胞型）

| 领域 | 发现 | 评分 |
|---|---|---|
| 发作时间 | 剂量增加后5至90天内出现损伤 | +2 |
| 停药后病程 | 无法判断（已行移植） | 0 |
| 危险因素 | 无饮酒；年龄<55岁 | 0 |
| 合并用药 | 羟嗪、奥美拉唑长期使用（时间不符） | 0 |
| 其他病因排除 | 病毒性（含HEV、CMV、EBV、HSV）、自身免疫、胆道、代谢、缺血性均已排除 | +2 |
| 既往肝毒性信息 | 替扎尼定有标签/文献报道 | +2 |
| 再次挑战反应 | 未进行 | 0 |
| 总分 | 可能（6–8分=可能） | 6 |

注：CMV，巨细胞病毒；EBV，爱泼斯坦-巴尔病毒；HSV，单纯疱疹病毒。总分解释：≤0分排除，1–2分不太可能，3–5分可能，6–8分可能，>8分极可能。

在对照试验中，约5%的替扎尼定治疗患者出现超过正常3倍的转氨酶升高，而对照组为0.4%；多数无症状且在停药后恢复。其机制尚不清楚，但被认为属于特异质反应而非内在毒性，因为损伤既非剂量依赖性也非可靠可重复；de Graaf等人记录了一次4毫克再次挑战后复发，提示可能存在超敏反应或免疫介导成分。肝脏经CYP1A2代谢以及个体间药物处理遗传差异可能影响易感性，尽管尚未鉴定出特异性的药物遗传风险等位基因。

显著的高铁蛋白血症（>5700 ng/mL）促使考虑噬血细胞性淋巴组织细胞增生症；但其他诊断标准缺失，且离体组织排除了铁过载，因此铁蛋白被解释为大面积肝坏死的急性期反应物。既往报道的替扎尼定肝毒性均描述了停药后自行恢复的肝炎（表3），大型前瞻性药物性肝损伤和急性肝衰竭登记研究均未将移植或死亡归因于替扎尼定。因此，本病例似乎是首例需要移植的替扎尼定相关急性肝衰竭。

### 表3. 已报道的替扎尼定相关肝毒性病例

| 报告 | 年龄/性别 | 剂量 | 潜伏期 | 峰值AST/ALT（U/L） | 峰值胆红素（mg/dL） | 碱性磷酸酶（U/L） | 肝衰竭 | 移植 | 结局 |
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| de Graaf等，1996 | 55岁/女 | 36 mg/d | 14周 | ALT 830 | 26.5 | 187 | 轻度 | 否 | 2个月恢复；再次挑战阳性 |
| Perez等，1999 | 73岁/男 | 未说明 | 17天 | ALT 616 | 7.2 | 2810 | 否 | 否 | 3周恢复 |
| DILIN（Chalasani等，2015） | 51岁/男 | 未说明 | 5周 | ALT 2387 | 4.8 | 150 | 否 | 否 | 2个月恢复；ANA 1:160 |
| 本例 | 36岁/女 | 4 mg q8h，后增至4–5次/d | 剂量增加后约4–6周 | AST 1754/ALT 1869 | 28 | 208 | 是 | 是 | 原位肝移植 |

注：ALP，碱性磷酸酶；ALT，丙氨酸氨基转移酶；ANA，抗核抗体；AST，天冬氨酸氨基转移酶；DILIN，药物性肝损伤网络；OLT，原位肝移植。

本报告存在局限性。在缺乏替扎尼定特异性生物标志物的情况下，因果关系无法确证；离体组织发现与毒性损伤相符，但并非诊断性证据；合并使用的羟嗪和奥美拉唑的贡献无法完全排除；且因已行移植，无法评估停药后生化指标是否改善。尽管如此，鉴于替扎尼定广泛使用，临床医生应考虑其肝毒性的潜在风险，在患者出现恶心、呕吐或黄疸时检测肝功能生化指标，特别是当症状与用药起始或剂量增加相关时。

## 披露信息

**作者贡献：** O. Anwar和M. Shah起草了手稿。L. Yan参与了图表制作。D. Torres参与了手稿编辑并指导患者的临床治疗。所有作者审阅并批准了手稿终稿。O. Anwar为文章担保人。

**经济披露：** 无需报告。

**先前展示：** 本病例于2025年4月4日在美国新奥尔良举办的国家美国内科医师学会年会上展示。

**知情同意：** 已获得本病例报告的知情同意。