乳酸钙作为环境友好型催化剂，在环境温度下绿色合成四氢-4H-色烯

《Inorganica Chimica Acta》：Calcium lactate as an environmentally benign catalyst for the green synthesis of tetrahydro-4 H-chromenes at ambient temperature

　　

摘要

我们报道了一种环境友好、可持续的合成年氢-4H-色烯的协议，该方法通过醛、环状1,3-二羰基化合物和丙二腈（及其替代物）的一锅法三组分反应实现。乳酸钙被用作一种易于获取、低毒且廉价的催化剂，水乙醇被用作绿色溶剂，以环保的方式制备色烯。我们所开发的协议在温和反应条件下表现出良好的官能团耐受性，以良好至优异的收率获得色烯产物，并且还能够实现色烯 4a 的较大规模合成（10毫摩尔规模）。对照实验支持了一条合理的串联Knoevenagel缩合–Michael加成途径来形成四氢-4H-色烯衍生物。可回收性测试显示，催化效率在连续五个循环中呈现稳定下降的趋势。

引言

过去几十年来，过渡金属催化在现代有机合成中一直占据主导地位。如果没有过渡金属催化剂的介入，农药、药物以及重要功能性材料的生产将不可能实现。然而，过渡金属催化剂供应受限且价格昂贵，促使化学家们开发由低成本、更丰富且低毒金属催化剂催化的化学过程。在这方面，早期主族金属引起了化学家的关注，作为开发可持续合成路线的潜在催化剂 [1]。在早期主族金属中，钙因其丰富性（地壳中第五丰富的元素）、廉价性和低毒性而最为突出。与第3族金属中心类似，钙(II)中心表现出显著的Lewis酸性特征，因此能够结合并活化底物。钙化合物作为均相催化剂的应用已被探索用于聚合反应 [2]、氢胺化、氢膦化和氢硅烷化反应 [3]。Noyori [4] 和Kumaraswamy [5] 研究组分别报道了使用钙基催化剂和手性BINOL配体进行的不对称交叉羟醛缩合和Michael加成反应。Lewis酸性的Ca(OTf)₂和Ca(NTf₂)₂主要用于各种碳环和杂环的合成 [6]、[7]、[8]、[9]。其他钙基催化剂，如CaF₂ [10]、Ca(HFIP)₂ [11]、CaCl₂ [12]、[13]、[14]、[15]、Ca(NO₃)₂·4H₂O [16]、纳米CaO [17]等，也被用于有机合成中。近十年来，我们研究组一直致力于开发合成各种2-氨基-4H-色烯的绿色协议，以乳酸钙作为低毒、廉价且易于获取的催化剂 [18]、[19]。乳酸钙（以下简称CL）中Ca²⁺中心的Lewis酸性被用于加速（i）一锅法三组分反应 [18] 和（ii）Michael加成反应 [19]，以制备2-氨基-4H-色烯。CL在色烯合成中的成功应用，促使我们拓展其作为主族金属催化剂在绿色环境中通过一锅法三组分反应（醛、环状1,3-二羰基化合物和丙二腈衍生物）生成四氢-4H-色烯的应用。色烯，又称苯并吡喃，因其生物学和药用价值而广为人知 [20]、[21]、[22]、[23]、[24]。近年来，各种研究人员报道了通过醛、丙二腈和环状1,3-二羰基化合物的多组分偶联策略合成四氢-4H-色烯（又称四氢苯并b吡喃）的方法 [25]、[26]、[27]、[28]、[29]、[30]、[31]、[32]、[33]、[34]、[35]、[36]、[37]、[38]、[39]、[40]，这反映出开发替代的便捷协议以实现此类精英分子的必要性和迫切性。值得一提的是，多组分反应（MCRs）是有机合成中独特的方法学武器库，使协议具有高原子经济性和成本效益 [41]、[42]、[43]、[44]、[45]、[46]、[47]、[48]、[49]、[50]。我们研究组对开发小有机分子合成催化路线的研究兴趣激励我们利用CL作为主族金属催化剂来形成四氢-4H-色烯（方案1）。此外，乳酸钙可促进牛奶凝固以制备农家干酪（在印度次大陆也称为Chhena/Chhana），并且也被用作食品添加剂 [51]、[52]。通常被处方为钙补充剂以治疗人体钙缺乏（低钙血症） [53]。CL在任何部门商店或药房都易于获取，这促使我们选择它作为有机合成中安全且绿色的催化剂。迄今为止，CL作为绿色催化剂在有机合成中的应用非常有限 [18]、[19]。

章节摘录

反应优化

我们从室温下以CL为绿色催化剂，通过一锅法三组分策略，以苯甲醛 1a、丙二腈 2a 和二苯并甲酮 3a 为原料合成四氢-4H-色烯 4a 开始研究（表1）。我们测试了各种溶剂及其水混合溶液，以找到产生最高收率 4a 的最佳介质。在1,4-二噁烷、THF和DCM溶剂中（条目1–3），产物收率低于10%。其他溶剂，如丙酮、MeCN、DMF等的表现，

结论

总之，我们开发了一锅法绿色协议，通过醛、环状1,3-二羰基化合物和丙二腈衍生物的三组分偶联，以乳酸钙为催化剂合成各种四氢-4H-色烯。在反应条件下，可以耐受多种底物。催化剂的可回收性和色烯 4a 的大规模合成（10毫摩尔规模）进一步增加了我们方法的实用性。我们的方法学代表了环保的

一般说明

所有试剂和溶剂均为分析纯级别，购自Sisco Research Laboratories Pvt. Ltd.、Merck、Thermo Fisher Scientific、Spectrochem、BLDpharm、Combi-blocks，且未进一步纯化。除另有说明外，所有反应均在烘箱干燥的玻璃器皿中，在空气氛围下进行。通过薄层色谱（TLC）在硅胶60 F₂₅₄上使用紫外光监测反应。Merck预制TLC硅胶板（Art. 5554），带有荧光指示剂，

利益冲突声明

作者声明他们不存在可能被认为影响本文所报告工作的已知竞争性经济利益或个人关系。

致谢

S.R. 感谢加尔各答TCG Lifesciences Pvt. Ltd.提供的分析和其他支持。我们感谢印度大吉岭理工学院对U.G.提供的财政支持。感谢西孟加拉邦科学技术与生物技术部（DSTBT）对P.N.C.提供的财政支持 [文件编号：2137(Sanc.)/STBT-11012(25)/5/2024-ST SEC；日期：2024年2月10日]。

Sudipta Roy|Upasana Ghosh|Dipankar Paul|Tania Sultana|Shaikh Alamgir Salim|Sudiksha Sikder|Naba Kamal Nath|Paresh Nath Chatterjee

印度梅加拉亚邦索哈拉东部卡希希尔县塞特索彭国家理工大学化学与生物科学系，邮编793108