《Therapeutic Advances in Neurological Disorders》：From probable Parkinson’s disease to clinically established MSA-P: A 10-year longitudinal case report with delayed dysautonomia
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多系统萎缩-帕金森型（multiple system atrophy-parkinsonian subtype, MSA-P）与帕金森病（Parkinson’s disease, PD）的早期鉴别仍然具有挑战性，尤其是在疾病早期病程中自主神经功能障碍缺如的情况
多系统萎缩-帕金森型（multiple system atrophy-parkinsonian subtype, MSA-P）与帕金森病（Parkinson’s disease, PD）的早期鉴别仍然具有挑战性，尤其是在疾病早期病程中自主神经功能障碍缺如的情况下。研究人员报告了一例72岁女性患者，其最初表现为不对称性帕金森综合征，曾被考虑为可能的PD。然而，在最初五年内，多种提示非典型帕金森综合征的警示征象逐渐显现，包括持续存在的左旋多巴反应不佳、相对快速的运动功能进展、氟脱氧葡萄糖正电子发射断层扫描（fluorodeoxyglucose positron emission tomography, FDG-PET）显示双侧纹状体代谢减低，以及系列磁共振成像（magnetic resonance imaging, MRI）显示进行性后壳核萎缩伴铁沉积。明确的直立性低血压约在运动症状出现后六年才出现，促使诊断从PD修正为MSA-P。在随后的18个月中，患者出现吞咽困难、严重构音障碍、反复跌倒、尿潴留、尿失禁以及排尿后残余尿量达262 mL，这些表现共同支持符合2022年国际运动障碍学会（Movement Disorder Society, MDS）标准的临床确立型MSA-P。在十年随访时，患者处于半卧床状态，伴有显著姿势畸形和完全丧失独立活动能力。本病例展示了一种延迟自主神经功能障碍表型，其中诊断性自主神经表现落后于运动和神经影像学异常数年之久。该病例强调了当表面呈现PD表型却出现非典型演变时，早期识别非典型警示征象、重复进行诊断再评估以及纵向多模态影像学检查的重要性。
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一、研究背景与目的
多系统萎缩（multiple system atrophy, MSA）是一种快速进展且致命的α-突触核蛋白病，以帕金森综合征、小脑性共济失调、自主神经衰竭和锥体束征的不同组合为特征。尽管MSA与帕金森病（Parkinson’s disease, PD）在α-突触核蛋白聚集相关的病理特征上存在共性，但两者的临床病程、预后和治疗反应差异显著。MSA-帕金森型（MSA-parkinsonian subtype, MSA-P）与PD的早期鉴别是运动障碍临床实践中最具挑战性的问题之一，因为两种疾病均可能以不对称性帕金森综合征起病，并伴有重叠的非运动表现。在症状出现后的最初数年，当特征性自主神经表现尚未显现时，诊断不确定性尤为常见。
2022年国际运动障碍学会（Movement Disorder Society, MDS）诊断标准将自主神经衰竭定义为临床确立型MSA的核心要求。临床可能型MSA则具有更高的敏感性，当自主神经功能障碍、帕金森综合征和小脑综合征三个核心领域中至少两个存在时即可诊断；因此，如果帕金森综合征和小脑综合征同时存在，自主神经衰竭并非必需条件。这一区分对于仅有孤立性帕金森综合征且自主神经功能障碍延迟出现的患者尤为重要，因为单独的影像学支持性异常不能满足临床可能型MSA的核心临床要求。近期证据进一步支持MSA存在显著的临床表型异质性，数据驱动分析已识别出以帕金森综合征为主且心血管自主神经衰竭延迟出现的亚组，神经病理学确诊系列研究也表明少数患者可能缺乏自主神经功能障碍或表现为明显延迟的自主神经功能障碍。神经影像学异常，包括壳核结构改变和FDG-PET特征性代谢模式，可能先于明显的自主神经功能障碍出现。
本研究旨在通过一例10年纵向随访中从初始可能PD诊断演变为MSA-P的患者病例，阐明横断面诊断方法的局限性，强调系列临床再评估和多模态神经影像学检查的重要性，并提供一例自主神经功能障碍明显晚于运动综合征出现的MSA-P病例范例。
二、研究设计与方法
研究人员报告了一例72岁女性患者的临床病例。患者62岁时出现左手进行性笨拙，2016年8月首次神经科评估显示以左侧为主的非对称性帕金森综合征，统一帕金森病评定量表第三部分（Unified Parkinson’s Disease Rating Scale Part III, UPDRS-III）评分为20分，对应Hoehn-Yahr分期1期。研究期间对患者进行了长达10年的纵向随访，采用了多项关键技术手段：多巴胺转运蛋白正电子发射断层扫描（DAT-PET）评估突触前多巴胺能摄取；D2受体PET评估突触后多巴胺受体状态；氟脱氧葡萄糖正电子发射断层扫描（FDG-PET）评估脑代谢模式；系列脑磁共振成像（MRI）动态监测壳核结构变化；心脏123I-间碘苄胍（123I-MIBG）闪烁显像评估心脏交感神经摄取功能；重复左旋多巴激发试验评估药物反应性；以及直立位血压测量和排尿后残余尿量测定评估自主神经功能。该病例来自航天中心医院，研究获得患者书面知情同意。
三、研究结果
初始表现与可能PD诊断
患者初始表现为以左侧为主的非对称性帕金森综合征，无直立性低血压、泌尿系统症状、步态不稳或小脑特征。非运动表现包括便秘和情绪低落。认知功能保留。DAT-PET显示双侧壳核突触前多巴胺能摄取减少，D2受体PET显示突触后多巴胺受体代偿性上调。鉴于非对称性帕金森综合征起病且无自主神经或小脑表现，可能PD被初步认为是最可能的诊断。
非典型警示征象的出现
在随后五年中，多个非典型警示征象逐渐显现。尽管优化了抗帕金森治疗（包括左旋多巴/苄丝肼和普拉克索），运动症状仍进行性恶化。重复左旋多巴激发试验显示持续反应不佳，最大改善仅为15–18%。运动功能障碍从2016年的UPDRS-III评分20分、Hoehn-Yahr分期1期进展至2020年的48分、Hoehn-Yahr分期3期。2018年心脏123I-MIBG闪烁显像显示心脏交感神经摄取轻度降低，该发现被认为支持节后交感神经受累，但不能单独用于诊断PD或MSA。
影像学异常先于自主神经功能障碍
FDG-PET在疾病早期即显示双侧尾状核和壳核代谢减低，以右侧为主。2016年至2020年间系列脑MRI显示进行性结构变化，最初局限于右侧后壳核，包括逐渐萎缩和铁沉积增加。值得注意的是，这些多模态神经影像学异常在明确的自主神经功能障碍出现前数年即已存在。然而，由于缺乏小脑综合征和自主神经衰竭，患者尚不满足2022年MDS标准下临床可能型或临床确立型MSA的核心临床要求。
诊断修正与临床确立型MSA-P
2022年2月，即运动症状出现约六年后，明确的直立性低血压被记录，同时伴有冻结步态和进行性活动障碍。此时工作诊断从PD修正为MSA-P。在随后18个月中，疾病进入加速进展阶段，表现为严重构音障碍、中度吞咽困难、反复跌倒、左手肌阵挛性姿势性震颤、尿潴留、尿失禁和四肢冰冷。排尿后残余尿量达262 mL，确认存在显著的自主神经性膀胱功能障碍。在左旋多巴反应不佳的帕金森综合征、支持性临床进展和特征性壳核MRI异常的背景下，这些发现符合2022年MDS标准下临床确立型MSA-P。至2022年12月，患者已依赖轮椅。
远期疾病轨迹
2025年1月，即运动症状出现约九年后，患者需要永久性导尿并成为半卧床状态。至2026年2月，即运动症状出现十年后，患者出现显著姿势畸形和完全丧失独立活动能力。同期MRI显示壳核萎缩和铁沉积从右侧后壳核扩展至双侧壳核。
四、讨论与结论
本病例的核心特征在于帕金森综合征起病与明确自主神经衰竭之间存在较长的时间间隔。左旋多巴反应不佳是最早且最持久的非典型帕金森综合征警示征象，既往研究显示MSA患者中左旋多巴反应不佳的比例约为58%，而PD患者中约为23%。本病例中重复左旋多巴激发试验仅显示15–18%的运动改善，且功能障碍在约四年内从Hoehn-Yahr分期1期相对快速进展至3期，这种组合应被视为表面典型的PD表型向非典型帕金森综合征演变的早期预警信号。
值得注意的发现是特征性纹状体黑质影像学异常在明确自主神经功能障碍前数年即已出现。FDG-PET在疾病早期显示双侧纹状体代谢减低，系列MRI显示进行性后壳核萎缩伴铁沉积增加，这些异常是MSA-P公认的支持性影像学特征。然而，影像学异常不能替代MDS标准所要求的核心临床特征，尤其是在临床可能型MSA的诊断中。
延迟自主神经功能障碍是本病例最显著的特征。直立性低血压在运动症状出现约六年后才首次临床显现，随后18个月内出现尿潴留和尿失禁。这与MSA的典型病程不同，后者自主神经功能障碍通常较早出现。近期研究强调MSA存在显著表型异质性，一项尸检确诊的多中心研究报告58%的患者初始无自主神经功能障碍表现，9%的患者在最终随访时仍无记录的自主神经功能障碍。本病例的不同之处在于最终出现了严重的自主神经衰竭，因此“延迟自主神经功能障碍”比“有限自主神经功能障碍”更为准确。
本病例还阐明了2022年MDS诊断类别的优势与局限。临床确立型MSA优先考虑特异性，要求自主神经功能障碍合并左旋多巴反应不佳的帕金森综合征或小脑综合征、支持性临床特征和MRI标志物。临床可能型MSA则有意提高敏感性，但仍要求至少两个核心领域。在本病例2022年之前，患者仅有帕金森综合征而无记录的小脑综合征或自主神经衰竭，因此尽管存在支持性影像学异常，仍不符合临床可能型MSA的诊断条件。
关于预后，严重且早期出现的自主神经功能障碍与MSA较短的生存期相关，而延迟出现的自主神经功能障碍可能与较长生存期相关。本病例中主要自主神经受累出现相对较晚，患者在运动症状出现十年后仍然存活，这一轨迹与既往关于延迟自主神经受累与较长生存期相关的报道一致。
轻度异常的123I-MIBG心脏显像值得特别讨论。MSA中MIBG摄取通常保留，而路易体疾病中则降低，但部分MSA患者中已描述有轻度降低的摄取，因此该发现不能排除MSA。由于本病例缺乏神经病理学确认，共存的路易体病理无法排除。
研究人员提出的临床管理建议包括：当初始诊断为PD的患者出现非典型演变时，应采取结构化再评估路径：重新评估左旋多巴反应性的幅度和持久性及运动进展速率；主动检查小脑体征和MSA支持性运动/非运动警示征象；重复直立位血压检测并评估泌尿系统症状和排尿后残余尿量，高度怀疑时进行正式自主神经功能检测；审查系列MRI中壳核、脑桥、小脑和中小脑脚异常，并在临床适当时考虑代谢或其他支持性影像学检查；纵向重复应用2022年MDS诊断标准。
研究结论指出，本病例的核心教训在于对假定PD病程变得非典型的患者进行纵向观察的重要性。诊断在约六年时被修正而非十年。对于多巴胺能反应不佳、进展不成比例或存在MSA模式支持性影像学表现的患者，即使初始缺乏自主神经表现，也应持续监测。未来研究应聚焦于整合纵向临床轨迹、正式自主神经测量、多模态神经影像学和分子生物标志物的预测模型，以帮助在明显自主神经衰竭前识别MSA，同时保持临床确立型诊断所需的特异性。
