优化头孢地尔在临床实践中的使用

《Current Opinion in Infectious Diseases》：Optimizing cefiderocol use in clinical practice

　　

# 头孢地罗考的评价目的

头孢地罗（cefiderocol）是首个在临床上可用的、利用细菌铁转运系统进入革兰阴性病原体细胞的抗生素。随着其可获得性的不断扩大，关于以下问题仍存在疑问：其相对于其他药物在由产NDM肠杆菌目细菌、难治耐药（DTR）铜绿假单胞菌、碳青霉烯耐药鲍曼不动杆菌复合群（CRAB）、恶臭假单胞菌以及较少见的不发酵菌引起的感染中的作用；抗菌药物敏感性试验的性能与解读；特殊人群的剂量调整；以及耐药性的出现。本综述针对这些不确定性进行了阐述，强调为临床医生提供实用指导。

# 最新发现

越来越多的临床前和临床数据更好地界定了头孢地罗在抗菌药物耐药（AMR）感染中的作用，支持其优先用于由产NDM肠杆菌目细菌和恶臭假单胞菌引起的感染，而仅在首选替代药物不可用或不适用时将其保留用于DTR铜绿假单胞菌和CRAB感染。敏感性试验仍然复杂：各标准组织之间的折点不同，肉汤微量稀释法需要使用专门的贫铁培养基，纸片扩散法虽然实用但可能会高估耐药性。头孢地罗耐药性通常由多种机制协同作用所驱动，包括铁载体摄取受损、β-内酰胺酶产生增加或修饰、通透性降低或PBP3改变。

# 摘要

凭借其独特的结构和针对耐药革兰阴性病原体广泛活性，头孢地罗是AMR治疗领域中一个重要的、不断进化的补充。

# 关键要点

- 头孢地罗的独特结构使其能够利用细菌的铁转运系统进入革兰阴性病原体细胞，对多种抗菌药物耐药病原体保持活性，包括产KPC、金属β-内酰胺酶及OXA-48样酶的肠杆菌目细菌、表现出难治耐药性的铜绿假单胞菌、碳青霉烯耐药鲍曼不动杆菌复合群（CRAB）、恶臭假单胞菌以及其他较少见的不发酵菌。

- 头孢地罗参考肉汤微量稀释敏感性试验在技术上具有挑战性，因为需要使用贫铁培养基并遵循特殊的解释指南。纸片扩散法是最容易获得且实用的方法，但仍存在准确性方面的顾虑，包括可能高估耐药性。由于CLSI、EUCAST和FDA之间的折点不一致，进一步增加了结果解读的复杂性。

- 临床前和临床数据支持头孢地罗作为产NDM肠杆菌目细菌和恶臭假单胞菌感染的首选方案，以及在首选治疗方案无法使用时的DTR铜绿假单胞菌和CRAB感染的替代方案。对于较少见的不发酵菌（包括无毛杆菌属和cepacia铜绿假单胞菌复合群），临床数据仍然有限，但这些病原体对头孢地罗的最低抑菌浓度（MIC）普遍较低，提示在治疗选择有限时其可能发挥作用。

- 头孢地罗耐药性通常是多因素的。铁载体介导的铁摄取受损、β-内酰胺酶产生增加、通透性降低以及PBP3改变可各自使MIC升高，但通常协同作用以赋予耐药性。

- 未来将β-内酰胺酶抑制剂（如xeruborbactam）与头孢地罗联合使用，是应对酶介导耐药性的一个有前景的策略。

# 引言

革兰阴性细菌中的抗菌药物耐药（AMR）已成为现代医学面临的最大威胁之一。2021年，全球估计有470万人死亡与细菌AMR相关，其中碳青霉烯耐药鲍曼不动杆菌（CRAB）、肺炎克雷伯菌和铜绿假单胞菌是主要贡献者[1,2]。模型研究预测，到2050年，AMR每年可能导致约190万人死亡；而开发和实施针对AMR革兰阴性病原体的有效疗法，预计在同一时期内可累计预防约1110万人死亡[1]。尽管多种β-内酰胺/β-内酰胺酶抑制剂（BL/BLI）组合物的引入大幅扩展了治疗手段，但仍存在重要的未满足需求，特别是对于由产金属β-内酰胺酶（MBL）的微生物、CRAB、难治耐药（DTR）铜绿假单胞菌、恶臭假单胞菌以及较少见的不发酵菌（如无毛杆菌属和cepacia铜绿假单胞菌复合群）引起的感染[3??]。

头孢地罗是首个在临床上可用的铁载体头孢菌素，是一种静脉注射抗生素，旨在弥补上述若干治疗缺口。与传统β-内酰胺不同，头孢地罗利用细菌的铁转运系统促进其通过外膜的主动摄取[4]，从而对广泛谱系的AMR革兰阴性病原体表现出强大的体外活性。

头孢地罗于2019年获得美国食品药品监督管理局（FDA）批准，用于治疗复杂性尿路感染，随后于2020年获得批准用于治疗医院获得性肺炎和呼吸机相关肺炎。欧洲药品管理局于2020年以病原体导向的适应证批准了头孢地罗，用于治疗治疗选择有限的需氧革兰阴性菌引起的感染。

尽管这些批准引起了广泛关注，但关于头孢地罗在临床实践中的最佳作用仍有重要问题需要解答。随机临床试验和观察性研究常常产生不一致的结果，与抗菌药物敏感性试验相关的挑战以及治疗过程中耐药性的出现进一步增加了使用的复杂性。随着头孢地罗在全球范围内的可获得性不断提高，以及新药（特别是头孢吡肟-齐达巴坦）进入临床实践并可能重塑头孢地罗的治疗作用，这些不确定性变得越来越重要。因此，本综述综合了现有证据，为头孢地罗用于AMR革兰阴性病原体感染的最佳使用提供实用指导。

# 头孢地罗的作用机制是什么？

头孢地罗在C3侧链上含有一个铁结合化学基团，能够螯合胞外三价铁离子，使其模拟细菌铁载体[4]。这一独特结构使头孢地罗能够通过两条互补途径进入革兰阴性细菌：类似于传统β-内酰胺的通过外膜孔蛋白的被动扩散，以及通过TonB依赖性铁转运受体的主动转运[4]。在感染过程中，细菌在宿主铁受限环境下会上调这些铁摄取受体的表达，从而增强头孢地罗在感染部位的进入[5]。一旦进入周质空间，头孢地罗主要与青霉素结合蛋白3（PBP3）结合，抑制肽聚糖交联，破坏细菌细胞壁合成，最终导致细菌死亡[4]。

头孢地罗不依赖伴随的β-内酰胺酶抑制剂来保护其免受酶降解。相反，其分子结构使其成为许多β-内酰胺酶的较差底物[4]。此外，铁载体介导的摄取机制使得周质空间中药物浓度高于单纯被动扩散所能达到的水平。这种增强的细胞内蓄积有助于在细菌外膜通透性降低或β-内酰胺酶产生增加的情况下维持抗菌活性，使头孢地罗能够在发生显著水解之前到达其PBP靶点。综合来看，主动铁介导的摄取、对PBP3的高亲和力结合、对β-内酰胺酶水解的结构稳定性以及增强的细胞内药物蓄积，使头孢地罗能够克服AMR病原体采用的几种主要耐药机制。

# 在临床实践中应如何解读头孢地罗的敏感性结果？

头孢地罗的铁载体介导摄取机制要求采用不同于传统β-内酰胺的抗菌药物敏感性试验（AST）方法。在人体组织中，游离铁被转铁蛋白和铁蛋白等宿主蛋白严格隔离，形成铁受限环境[6]。作为应答，细菌会上调铁转运系统（即铁载体受体）以捕获胞外铁——这正是头孢地罗利用其进行跨外膜主动转运的同一途径[6]。然而，标准阳离子调节Mueller-Hinton肉汤中含有丰富的游离铁，导致铁载体受体表达下调、头孢地罗细胞内摄取减少，以及头孢地罗最低抑菌浓度（MIC）假性升高，这并不能准确反映体内的实际活性[7]。因此，头孢地罗参考肉汤微量稀释法（BMD）需使用通过阳离子交换树脂螯合制备的贫铁阳离子调节Mueller-Hinton肉汤。

然而，为临床微生物实验室制备参考BMD所需贫铁培养基劳动密集且成本高昂。即使使用标准化的贫铁程序，不同商业制造商的Mueller-Hinton肉汤对同一批分离株产生的模态MIC也始终存在差异[8??]。含有贫铁阳离子调节Mueller-Hinton肉汤的商业预制冷冻参考BMD面板消除了自行制备培养基的需要。替代方案是，商业冻干面板可在室温下储存，但不被认为与参考方法等效，其分类一致性（即两种方法下分离株具有相同解释类别）根据细菌种类和所用敏感性折点系统不同，范围为73%至94%[9,10,11?,12?]。

**表1** 临床和实验室标准协会（CLSI）、美国食品药品监督管理局（FDA）和欧洲抗菌药物敏感性试验委员会（EUCAST）的头孢地罗MIC和纸片扩散法解释折点

MIC折点?（μg/ml）与纸片扩散折点（扩散环直径，mm）

| CLSI | FDA | EUCAST | CLSI | FDA | EUCAST |
|---|---|---|---|---|---|
| 肠杆菌目 S IR S | ≤4 8 ≥16 | ≤4 8 ≥16 | 肠杆菌目 S IR S RA? | ≥16 9–15 ≤8 | ≥16 9–15 ≤8 |
| 铜绿假单胞菌 S IR S | ≤4 8 ≥16 | ≤1 2 ≥4 | 铜绿假单胞菌 S IR S RA? | ≥18 13–17 ≤12 | ≥22 13–21 ≤12 |
| 鲍曼不动杆菌复合群 S IR S | ≤4 8 ≥16 | ≤1 2 ≥4 | 鲍曼不动杆菌复合群 S IR S RA? | ≥19 12–18 ≤11 | ——? |
| 恶臭假单胞菌 S | ≤1 | —— | 恶臭假单胞菌 S | ≥17 | ——? |

?肉汤微量稀释MIC必须在通过阳离子交换树脂螯合制备的贫铁Mueller-Hinton肉汤中测定。

?根据EUCAST标准，当纸片扩散直径落在技术不确定区域时，建议参考肉汤微量稀释法确认结果。

?由于临床数据不足，EUCAST未建立头孢地罗针对A. baumannii复合群的临床折点。MIC >2 μg/ml（扩散环直径 <17 mm）反映获得性耐药机制，很可能与耐药一致。

?CLSI纸片扩散法中，A. baumannii复合群扩散环直径≤14 mm不应进行解释或报告，因为≤14 mm的扩散环直径在耐药、中介和敏感分离株中均会出现。对于扩散环直径≤14 mm的分离株，应采用MIC法进行检测。

?由于临床数据不足，EUCAST未建立头孢地罗针对S. maltophilia的临床折点。MIC >2 μg/ml（扩散环直径 <22 mm）反映获得性耐药机制，很可能与耐药一致。

"——"表示未定义解释标准；ATU，技术不确定区域；CLSI，临床和实验室标准协会；EUCAST，欧洲抗菌药物敏感性试验委员会；FDA，美国食品药品监督管理局；I，中介；MIC，最低抑菌浓度；R，耐药；S，敏感。

头孢地罗MIC的解读同样具有挑战性。在铁受限条件下，细菌铁摄取的非均一性可能导致细菌群体中头孢地罗细胞内浓度存在差异，有时产生拖尾生长现象（即跨连续孔格的细菌生长逐渐、不完全抑制）以及跳孔，而非明确的MIC终点[13??,14]。为提高可重复性，临床和实验室标准协会（CLSI）已发布头孢地罗BMD面板判读的具体指导[15??]。

纸片扩散法是一种适用于日常临床使用的实用AST方法，因为不需要贫铁培养基[16]。在固体琼脂上，铁的固有生物利用度低于液体肉汤，从而在不需正式贫铁的情况下创造出更接近感染过程中铁受限环境条件[7]。尽管如此，纸片扩散法的性能仍然受所用具体琼脂配方和纸片的影响。总体而言，与参考BMD的分类一致性约为80%，纸片扩散法表现出高估耐药性的倾向——即将参考BMD判定为敏感的分离株分类为耐药[13??]。应避免使用梯度扩散条，因为其极重大错误率超过40%，常将头孢地罗耐药分离株误判为敏感[13??]。

除了试验方法之外，解读头孢地罗敏感性结果还需注意所采用的折点，因为CLSI、EUCAST和FDA解释标准之间存在临床重要差异，可能对同一分离株产生不同的敏感性类别（见表1）。

# 头孢地罗耐药的机制有哪些？

已描述四种主要的头孢地罗耐药机制：由TonB依赖性铁转运系统突变导致的铁载体介导药物摄取受损[17?]；由于β-内酰胺酶过度产生或结构修饰导致的β-内酰胺水解增强[18,19??]；通过孔蛋白丢失或外排泵过表达导致的头孢地罗细胞内蓄积减少[20?,21]；以及头孢地罗主要靶点PBP3的改变[22]（图1）。单独而言，这些机制通常仅导致头孢地罗MIC轻微升高；临床上显著的耐药性通常由多种耐药机制协同作用的累积效应引起。

**图1** 革兰阴性细菌中常见的头孢地罗耐药机制

在这些机制中，β-内酰胺酶产生增加代表了最具潜在可修饰性的耐药原因。Xeruborbactam是一种目前处于临床开发阶段的新型β-内酰胺酶抑制剂，与头孢地罗联合使用[23]。通过抑制丝氨酸和金属β-内酰胺酶，当耐药性主要由β-内酰胺酶过度产生介导时，它能恢复头孢地罗的活性，包括在碳青霉烯耐药肠杆菌目细菌、铜绿假单胞菌和鲍曼不动杆菌复合群分离株中[23,24,25?]。

异质性耐药是一个不断发展的关注领域。在该现象中，常规AST显示敏感的分离株中可能含有低于标准检测方法限的耐药亚群[26]。因此，需要采用群体分析轮廓等专门技术进行检测。在头孢地罗治疗期间，这些耐药亚群理论上可能经历选择性扩增，即使初始AST结果为敏感，仍可能导致微生物学失败。异质性耐药已在多种病原体中被描述，但其临床意义仍不确定。例如，在CRAB中，异质性耐药的报告率约为17–59%[27?,28]。然而，评估其与临床结局相关性的研究结果存在矛盾[28,29]。目前，异质性耐药应主要被视为一种需要进一步研究的微生物学观察发现，而非应改变临床管理的结果。

# 在临床场景中应如何优化头孢地罗的剂量？

肾功能正常的成人标准头孢地罗给药方案为每次2 g静脉注射，每8小时一次，在3小时内输注完毕（表2）[30??]。

与 β-内酰胺类抗生素一样，头孢地尔（cefiderocol）表现出时间依赖性的抗菌活性，其疗效取决于游离药物浓度维持在最低抑菌浓度（MIC）以上的时间（fT>MIC，靶标约 75%）；3 小时的输注方案可优化达到该药动学靶标。头孢地尔在成人中的消除半衰期为 2–3 小时，肝代谢可忽略不计，超过 90% 经肾脏排泄 [30??]。

**表 2 按年龄和肾功能（包括肾脏替代治疗）划分的头孢地尔剂量建议**

**成人剂量 [30??]**

经体表面积校正的估算肾小球滤过率（eGFR）? | 剂量 | 给药频率 | 输注时间 | 备注
---|---|---|---|---
正常肾功能 | | | | |
60 至 <120 ml/min | 2000 mg | 每 8 小时一次 | 3 小时 |
增强性肾脏清除（ARC）≥120 ml/min | 2000 mg | 每 6 小时一次 | 3 小时 | 可考虑用于 <50 岁的危重症患者（如烧伤、脓毒症、创伤、高心输出量状态），且无器官功能障碍、血清肌酐值正常者
肾功能异常 | | | | |
30–59 ml/min | 1500 mg | 每 8 小时一次 | 3 小时 |
15–29 ml/min | 1000 mg | 每 8 小时一次 | 3 小时 |
<15 ml/min | 750 mg | 每 12 小时一次 | 3 小时 |
| | | | | 流出液流速 |
| | | | | |
成人剂量 — 连续肾脏替代治疗（CKRT） | | | | |
流出液流速 ≤2 L/h | 1500 mg^ | 每 12 小时一次 | 3 小时 | 流出液流速定义为：CVVH 的超滤液流速；CVVHD 的透析液流速；CVVHDF 的超滤液加透析液流速
2.1–3 L/h | 2000 mg | 每 12 小时一次 | 3 小时 |
3.1–4 L/h | 1500 mg^ | 每 8 小时一次 | 3 小时 |
≥4.1 L/h | 2000 mg | 每 8 小时一次 | 3 小时 |
| | | | | |
**注释：** 上述 CKRT 剂量预计可使头孢地尔 MIC 最高达 8 μg/ml 时达到 100% fT>MIC。对于仍有残余肾功能的患者（应每日重新评估）、CKRT 最初 24 小时内启动头孢地尔治疗，或其他可能增加分布容积或清除率的个体化因素，可考虑给予足量剂量（2000 mg 静脉给药，每 8 小时一次，3 小时输注），而非上述剂量 [90, 91]。

^ 对于剂量 <2000 mg 的情况，可考虑初始给予足量 2000 mg 负荷剂量，后续再给予调整后的维持剂量。

**新生儿和婴儿剂量（<3 月龄）[92, 93]**

新生儿/婴儿剂量（<3 月龄）— 剂量方案已考虑新生儿和小婴儿的正常生理性肾功能

| 出生后年龄 | 胎龄 <32 周 | 胎龄 ≥32 周 | 进一步剂量调整 |
|---|---|---|---|
| <2 月 | 30 mg/kg/次，每 8 小时一次，1 小时输注 | 40 mg/kg/次，每 8 小时一次，1 小时输注 | 肾衰竭时可能需要进一步减量（如 eGFR <15 ml/min、无尿、血清肌酐 >2.5 mg/dl） |
| 2 至 <3 月 | 40 mg/kg/次，每 8 小时一次，1 小时输注 | 60 mg/kg/次，每 8 小时一次，1 小时输注 | |

**儿童剂量（≥3 月龄）[94]**

| 估算肾小球滤过率（eGFR）? | 剂量 | 给药频率 | 输注时间 | 备注 |
|---|---|---|---|---|
| ≥60 ml/min/1.73 m2 | 60 mg/kg/次（最大 2000 mg/次） | 每 8 小时一次 | 3 小时 | 正常肾功能 |
| 30–59 ml/min/1.73 m2 | 45 mg/kg/次（最大 1500 mg/次） | 每 8 小时一次 | 3 小时 | 肾功能异常 |
| 15–29 ml/min/1.73 m2 | 30 mg/kg/次（最大 1000 mg/次） | 每 8 小时一次 | 3 小时 | |
| <15 ml/min/1.73 m2，伴或不伴间歇性血液透析 | 22.5 mg/kg/次（最大 750 mg/次） | 每 12 小时一次 | 3 小时 | eGFR <15 ml/min/1.73 m2 时尚无儿童剂量数据；剂量系从成人剂量外推 |

**其他注意事项：**
- 对于 BMI ≥30 kg/m2 的患者：无需调整剂量；肾功能仍为主要剂量决定因素。
- 对于接受 ECMO 但未行 CKRT 的患者：仅 ECMO 本身无需调整剂量；应根据肾功能进行标准的剂量调整 [95]。

? 经体表面积校正的估算肾小球滤过率（eGFR）可用于替代由 Cockcroft-Gault 公式估算的肌酐清除率（CrCl），以遵循说明书中对肾功能异常患者的剂量调整方案（按 CrCl 范围列出）。

? 估算肾小球滤过率（eGFR）采用 CKiD U25 公式计算（https://ckid-gfrcalculator.shinyapps.io/eGFR/）。

BMI：体质指数；CVVH：连续静脉-静脉血液滤过；CVVHD：连续静脉-静脉血液透析；CVVHDF：连续静脉-静脉血液透析滤过；ECMO：体外膜肺氧合。

由于肾功能是头孢地尔清除的主要决定因素，在肾功能的不同范围内进行剂量调整至关重要（表 2）。对于肾功能异常者，应减少剂量和/或延长给药间隔；对于增强性肾脏清除（ARC）（经体表面积校正的 eGFR ≥120 ml/min），应将给药频率增加至每 6 小时一次 [30??]。肾脏替代治疗期间的剂量调整更为复杂，应考虑流出液流速、残余肾功能、病原体 MIC 以及影响药物清除的个体化因素 [31]（表 2）。

头孢地尔在肺炎患者中的上皮衬液（ELF）/血浆渗透比约为 30% [32]。标准成人剂量在 MIC 最高达 2 μg/ml 时，可在 ELF 中提供高概率的目标达成率（100% fT>MIC），但在 MIC 为 4 μg/ml（CLSI 折点）时降至约 87% [32]。对于由 MIC 为 4 μg/ml 的分离株引起的肺炎，即使不存在 ARC，也可考虑给予 2 g 每 6 小时一次（3 小时输注）以最大化肺部暴露量，但缺乏支持该方案的临床数据。脑脊液（CSF）渗透性变异性较大，估计范围从约 3% 至 70%，其中一名新生儿报告的渗透率最高，反映了其血脑屏障通透性更大 [33?]。使用头孢地尔治疗脑膜炎时，可考虑给予 2 g 每 6 小时一次（3 小时输注）以最大化脑脊液暴露量，但相关支持数据仅限于病例报告 [33?]。

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## 头孢地尔治疗产 NDM 肠杆菌科细菌感染的最佳定位是什么？

头孢地尔对产丝氨酸型 β-内酰胺酶（如超广谱 β-内酰胺酶 [ESBLs]、AmpC、KPC、OXA-48 样酶）和金属 β-内酰胺酶（MBL，如 NDM、VIM 和 IMP）的肠杆菌科细菌均具有抗菌活性 [34]。然而，由于已有多种 β-内酰胺/β-内酰胺酶抑制剂（BL/BLI）组合可用于治疗产丝氨酸型 β-内酰胺酶肠杆菌科细菌的感染，头孢地尔最好保留用于由产 MBL 肠杆菌科细菌引起的感染，其中最常见的是产 NDM 肠杆菌科细菌（NDM-E）。对于由产丝氨酸型 β-内酰胺酶的细菌引起的感染，头孢地尔的适应证应限于首选 BL/BLI 药物因耐药、毒性或不耐受而无法获得或不能使用的情况。

头孢地尔和阿巴万星-头孢他啶（aztreonam-avibactam）目前被推荐作为侵袭性 NDM-E 感染的首选治疗方案 [3??]。两种药物通常与历史上基于多黏菌素的方案相比有更好的预后 [35, 36]。一个值得注意的例外是一项临床试验的亚组分析，该分析纳入 27 例 MBL 型肠杆菌科细菌（主要为 NDM）菌血症患者，其中头孢地尔组 30 天死亡率为 50%（8/16），而对照组方案（多为基于多黏菌素的方案）为 18%（2/11）；但该试验并非为比较两种药物疗效而设计 [37??]。综合来看，现有证据支持对侵袭性 NDM-E 感染优先使用头孢地尔而非基于多黏菌素的治疗方案。

头孢地尔与阿巴万星-头孢他啶之间的对比数据非常有限；其中一种药物是否具有更高的临床疗效尚不确定。在一项产 MBL（主要为 NDM）肠杆菌科细菌感染的观察性队列研究中，头孢地尔组 30 天死亡率为 33%（11/33），头孢他啶-阿维巴坦加阿巴万星组为 22%（47/215），均低于基于多黏菌素治疗组的死亡率（50%，13/26）[36]。

肺炎克雷伯菌和大肠埃希菌占大多数 NDM-E 分离株，且肺炎克雷伯菌的比例日益增加 [38?]。然而，头孢地尔耐药的决定因素在这两个菌种之间存在差异。在产 NDM 的大肠埃希菌中，PBP3 的四氨基酸插入最初在南亚被发现，现已在全球多个序列型中传播 [39, 40]。这些插入显著降低了对头孢地尔的敏感性，特别是在伴随 CMY 型 AmpC 产生时 [41?]。NDM 变异株也可能影响敏感性：大肠埃希菌中占主导地位的 NDM-5 变异株与较高的头孢地尔 MIC 相关 [41?]。尽管两种变异株均可水解头孢地尔，但这一基础活性可能通过影响铁载体介导的摄取（如 cirA 或 tonB）的继发突变促进逐步耐药，其中产 NDM-5 的分离株似乎特别容易出现此现象 [17?, 19??]。

相比之下，头孢地尔对约 90% 的产 NDM 肺炎克雷伯菌仍保持活性 [42?]。耐药最常涉及铁载体介导的摄取受损（如 cirA 或 tonB 突变），以及孔蛋白改变或缺失的贡献（如 OmpK35 或 OmpK36）[43?, 44?]。重要的是，在产 NDM 的肺炎克雷伯菌和大肠埃希菌中均已记录到治疗过程中的耐药性，通常通过 NDM 拷贝数扩增和/或铁载体受体突变实现 [18, 45?]。

由于降低 NDM-E 中头孢地尔敏感性的机制不影响替加环素或埃拉瓦素的活性，这两种药物仍可作为治疗选择。然而，它们应保留用于腹腔内、软组织、骨骼和呼吸道感染，不应用于血流或尿路感染，因为血清和尿液浓度不足 [3??]。替加环素和埃拉瓦素在此类情况中的临床数据有限 [46?]。

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## 头孢地尔治疗多重耐药铜绿假单胞菌感染的最佳定位是什么？

当采用 ≤4 μg/ml 的折点时，头孢地尔在体外对约 95% 的多重耐药铜绿假单胞菌（DTR *P. aeruginosa*）分离株保持活性 [47?, 48?]。其活性还延伸至产 VIM 的菌株，这是铜绿假单胞菌分离株中最常见的碳青霉烯酶 [49]。尽管在美国产 KPC 的铜绿假单胞菌并不常见，但在拉丁美洲和亚洲部分地区具有重要的流行病学意义 [50, 51]。头孢地尔对产 KPC 菌株的活性接近 100%，但对产 NDM 铜绿假单胞菌的活性较低，约为 72%–85% [49, 52, 53?]。

对于 DTR 铜绿假单胞菌感染，头孢地尔被视为新型 BL/BLI 药物的替代方案，包括头孢他啶-阿维巴坦、头孢洛扎坦-他唑巴坦和美罗培南-来巴他坦 [3??]。这一定位主要反映了临床经验的有限性和缺乏证据证明其优于其他活性药物（表 3）。在两项临床 trials 的小型亚组（侵袭性铜绿假单胞菌感染）中，头孢地尔产生的结局与对照组方案（主要为基于多黏菌素的方案）相似 [37??, 54]。在一项试验中，研究终点时死亡率两组均为 18%（2/11）[54]；在另一项试验中，30 天死亡率两组均为 25%（2/8）[37??]。重要的是，这两项试验均未针对 DTR 铜绿假单胞菌感染评估头孢地尔的有效性而进行检验效能设计。

**表 3 按碳青霉烯耐药病原体分组的头孢地尔临床试验结局汇总**

| 试验 | 设计 | 人群 | 对照组 | 死亡率终点（头孢地尔 vs. 对照组） | 碳青霉烯耐药肠杆菌科 | 碳青霉烯耐药铜绿假单胞菌 | 碳青霉烯耐药鲍曼不动杆菌 | 恶臭假单胞菌 |
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| **APEKS-NP**（Wunderink 等，Lancet Infect Dis 2021） | 3 期、随机、双盲试验 | 革兰阴性院内肺炎 | 美罗培南（2 g 每 8 小时一次，3 小时输注） | 第 14 天全因死亡率：18/145（12%）vs. 17/146（12%）；第 28 天全因死亡率：30/143（21%）vs. 30/146（21%） | 碳青霉烯耐药亚组第 28 天全因死亡率：8/31（26%）vs. 8/28（29%）；金属 β-内酰胺酶亚组第 28 天全因死亡率：1/5（20%）vs. 0/1（0%） | 未提供 | 第 14 天全因死亡率：5/18（28%）vs. 5/18（28%）；第 28 天全因死亡率：6/18（33%）vs. 7/18（39%） | 未提供 |
| **CREDIBLE-CR**（Bassetti 等，Lancet Infect Dis 2021） | 3 期、开放标签、随机试验 | 碳青霉烯耐药感染（肺炎、血流感染或复杂性尿路感染） | 替代疗法（66% 基于多黏菌素） | 第 14 天全因死亡率：19/101（19%）vs. 6/49（12%）；第 28 天全因死亡率：25/101（25%）vs. 9/49（18%）；研究终点全因死亡率：34/101（34%）vs. 9/49（18%） | 研究终点全因死亡率?：6/31（19%）vs. 4/16（25%）；金属 β-内酰胺酶亚组第 28 天全因死亡率：1/10（10%）vs. 3/4（75%）；研究终点全因死亡率?：2/11（18%）vs. 2/11（18%） | 研究终点全因死亡率?：19/39（49%）vs. 3/17（18%） | 研究终点全因死亡率?：2/3（67%）（头孢地尔组） | |
| **GAME CHANGER**（Paterson 等，Lancet Infect Dis 2026） | 研究者发起、开放标签随机试验 | 革兰阴性菌血症 | 替代疗法（33% 基于多黏菌素） | 第 14 天全因死亡率：20/250（8%）vs. 17/254（7%） | 碳青霉烯耐药亚组第 14 天全因死亡率：9/64（14%）vs. 6/63（10%）；碳青霉烯耐药亚组第 30 天全因死亡率：21/64（33%）vs. 16/63（25%）；金属 β-内酰胺酶亚组第 14 天全因死亡率：5/16（31%）vs. 0/11（0%）；金属 β-内酰胺酶亚组第 30 天全因死亡率：8/16（50%）vs. 2/11（18%） | 第 30 天全因死亡率：2/8（25%）vs. 2/8（25%） | 第 14 天全因死亡率：1/11（9%）vs. 3/14（21%）；第 30 天全因死亡率：5/11（45%）vs. 7/14（50%） | 第 30 天全因死亡率：2/5（40%）vs. 0/3（0%） |

? 无鲍曼不动杆菌合并感染。
? 组间不平衡：头孢地尔组中至中重度肾功能不全、随机化时入住 ICU 以及随机化前休克的发生率更高。

观察性研究报告，使用头孢地尔治疗铜绿假单胞菌感染的患者死亡率约为 24%–35%，但这些研究通常缺乏对照组 [55, 56?, 57]。头孢地尔与新型 BL/BLI 治疗 DTR 铜绿假单胞菌的对比研究缺失。鉴于支持新型 BL/BLI 优于基于多黏菌素方案的临床证据更为充分 [3??, 58–61]，在敏感时这些药物仍是首选，头孢地尔则作为重要的替代方案，适用于耐药、不耐受或其他因素导致无法使用时。

一个重要的例外是产 MBL 的铜绿假单胞菌，头孢洛扎坦-他唑巴坦、头孢他啶-阿维巴坦和美罗培南-来巴他坦对此类菌株无活性。与这些 BL/BLI 不同，头孢地尔对大多数产 VIM 和 NDM 的分离株保持活性，这些菌株仍是重要的国际威胁 [48?, 49]。临床数据有限，但在两项临床试验中接受头孢地尔治疗的 3 例产 VIM 铜绿假单胞菌患者均存活至研究终点，尽管其中一例出现了治疗过程中的耐药性，头孢地尔 MIC 从 0.12 升至 16 μg/ml [35]。

DTR 铜绿假单胞菌中头孢地尔耐药通常是多因素的，最常涉及铁载体介导的摄取受损（通过铁转运系统改变，如 piuA、pirR），并结合增强的 β-内酰胺酶介导水解 [62?, 63]。在 β-内酰胺酶相关机制中，VEB 酶和铜绿假单胞菌头孢菌素酶（PDC）的结构修饰，包括 E219K 变异体，最一致地与升高的头孢地尔 MIC 相关 [62?, 63, 64]。相比之下，产 GES 的分离株——最常见于拉丁美洲、南欧和东欧以及中东地区的铜绿假单胞菌中 [65?, 66]——通常仍对头孢地尔敏感 [48?, 49]。

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## 头孢地尔治疗碳青霉烯耐药鲍曼不动杆菌的最佳定位是什么？

当采用 ≤4 μg/ml 的折点时，头孢地尔对约 92%–96% 的碳青霉烯耐药鲍曼不动杆菌（CRAB）分离株具有抗菌活性 [67?, 68]。

头孢地罗对产新德里金属酶（NDM）鲍曼不动杆菌的活性明显降低，敏感性约为60%–80% [69,70]。尽管产NDM的碳青霉烯耐药鲍曼不动杆菌（CRAB）在北美和欧洲仍不常见，但中东、非洲和南亚地区报告日益增多 [71?,72?]。头孢地罗通常应保留用于因药源不可用或已确认或疑似产NDM而无法使用舒巴坦-度洛巴坦的CRAB感染，因为度洛巴坦不能抑制NDM等金属β-内酰胺酶 [3??,72?]。在这些情况下，建议头孢地罗与高剂量氨苄西林-舒巴坦、米诺环素或多粘菌素B联合使用。值得注意的是，头孢地罗与舒巴坦-度洛巴坦尚未在CRAB感染治疗中进行直接比较。头孢地罗治疗CRAB感染的临床结局数据相互矛盾且难以解读，因为侵袭性CRAB感染不成比例地影响伴有竞争性死亡驱动因素的危重患者（表3）。在一项比较头孢地罗与替代方案（主要为多粘菌素为基础的方案）的临床试验中，接受头孢地罗治疗的CRAB感染参与者研究结束时死亡率为49%（19/39），而接受替代治疗的为18%（3/17）[54]。在另一项比较头孢地罗与延长输注美罗培南治疗肺炎的试验中，碳青霉烯耐药鲍曼不动杆菌亚组的治疗组间28天死亡率相似（分别为33% [6/18] vs. 39% [7/18]）[73]。一项包括CRAB血流感染患者的临床试验报告，头孢地罗组30天死亡率为45%（5/11），替代治疗组为50%（7/14）[37??]。重要的是，所有研究均未纳入舒巴坦-度洛巴坦。头孢地罗治疗CRAB感染的观察性数据总体较为有利，但受研究间异质性的限制，解读仍有限。一项包括八项研究的荟萃分析发现，头孢地罗组30天死亡率为42%（145/345），而主要为多粘菌素为基础治疗组为60%（273/455）[74]。另一项包括六项观察性研究的荟萃分析同样发现，头孢地罗的全因死亡率低于多粘菌素为基础的CRAB治疗方案（分别为41% [104/251] vs. 62% [230/372]）[75]。第三项包括六项研究的荟萃分析报告，头孢地罗组死亡率为49%（101/207），对照治疗组为70%（185/264）[76]。最后，一项包括1,941例耐药鲍曼不动杆菌肺炎患者的19项研究的荟萃分析发现，含头孢地罗的方案在所有方案中与全因死亡率降低幅度最大相关 [77?]。CRAB中头孢地罗耐药性通常是多因素的，源于铁载体介导的摄取受损（例如piuA或pirA的改变）与β-内酰胺酶介导的水解增强相结合，包括鲍曼不动杆菌来源的头孢菌素酶或碳青霉烯酶的过表达或结构修饰 [22,78,79]。头孢地罗治疗恶臭假单胞菌的最佳作用是什么？在应用CLSI敏感性折点≤1 μg/ml时，头孢地罗对恶臭假单胞菌的敏感性接近100%，包括对其他药物耐药的菌株 [52,80]。确定恶臭假单胞菌的最佳治疗方案具有挑战性，因为尚未定义标准治疗方案 [3??]。头孢地罗是侵袭性恶臭假单胞菌感染的首选药物，主要基于其稳定的体外强效活性和动物模型中的疗效 [81–84]。然而，临床数据仍然有限且结果不一（表3）。在一项临床试验中，80%（4/5）的接受头孢地罗治疗的恶臭假单胞菌肺炎患者死亡，但其中两例合并鲍曼不动杆菌感染 [54]。在另一项随机临床试验中，接受头孢地罗治疗的恶臭假单胞菌血流感染患者的30天全因死亡率为40%（2/5），而接受替代方案（主要为左氧氟沙星为基础的方案）的3例患者死亡率为0% [37??]。观察性研究通常报告了更为有利的结局。在一项采用头孢地罗治疗的恶臭假单胞菌血流感染队列中，院内死亡率为38%（3/8）[85?]。另一项以肺炎患者为主的观察性研究报告28天死亡率为30%（6/20）[86?]，而另一个以肺炎为主的观察性队列报告28天死亡率为20%（2/10）[87]。最后，一个包含4例血液系统恶性肿瘤合并恶臭假单胞菌感染、接受含头孢地罗方案治疗的病例系列报告，30天内无死亡 [88]。这些有限且异质性的数据无法得出关于头孢地罗临床疗效的明确结论。尽管如此，支持其他对恶臭假单胞菌有活性的药物（如复方磺胺甲噁唑、米诺环素、左氧氟沙星和阿维巴坦-头孢他啶）的临床证据同样有限且存在方法学上的困难 [3??]。鉴于头孢地罗对恶臭假单胞菌几乎普遍有效且在动物模型中疗效一致，它仍然是侵袭性恶臭假单胞菌感染的首选治疗选择之一。值得注意的是，尚无治疗期间出现恶臭假单胞菌头孢地罗耐药的报告。连续传代实验表明，耐药可能通过TonB依赖性铁转运通路的改变或smeT-smeDEF调控系统或外排泵组分本身的改变所介导的外排增强而产生 [21]。头孢地罗治疗其他非发酵革兰氏阴性菌的最佳作用是什么？头孢地罗对其他治疗选择有限的非发酵革兰氏阴性菌通常显示出低MIC值，包括慢肺诺卡菌属和洋葱伯克霍尔德菌复合群。在一项监测研究中，头孢地罗对282株碳青霉烯敏感和52株碳青霉烯耐药慢肺诺卡菌属分离株的MIC≤2 μg/ml的比例分别为98%和89% [89]。同样，对于洋葱伯克霍尔德菌复合群，头孢地罗对241株碳青霉烯敏感和184株碳青霉烯耐药分离株的抑制率为96%和93%，MIC<2 μg/ml [89]。CLSI和EUCAST均未为这两种病原体建立头孢地罗的临床折点，限制了对这些体外发现的解读。临床前数据为头孢地罗对慢肺诺卡菌属的活性提供了额外支持。在无粒细胞小鼠肺感染模型中，头孢地罗对碳青霉烯耐药木糖慢肺诺卡菌表现出杀菌活性，杀菌率超过1.5个对数级别，而美罗培南、哌拉西林-他唑巴坦、头孢他啶和环丙沙星无显著活性 [89]。临床经验仍然有限。在一个接受头孢地罗治疗的小队列中，洋葱伯克霍尔德菌复合群感染的28天死亡率为38%（3/8），慢肺诺卡菌属感染为40%（2/5）[86?]。鉴于样本量较小，无法得出关于临床疗效的明确结论。尽管如此，头孢地罗总体较低的MIC值和一些支持性的临床前数据表明，头孢地罗可能是由这些难以治疗的非发酵菌引起感染的治疗选择。结论头孢地罗独特的铁载体介导的摄取机制和对耐甲氧西林革兰氏阴性病原体（AMR）的广泛活性，已使其成为重要的治疗选择，但药敏试验、耐药性出现和特定感染中结局不确定的挑战依然存在。将头孢地罗与广谱β-内酰胺酶抑制剂（如色鲁硼巴坦）配对，可能有助于克服酶介导的耐药性，同时保留其铁载体介导的摄取，从而可能扩展其在日益耐药病原体中的应用价值。致谢无。资助与支持本研究由美国国家卫生研究院资助（K24-AI185302，P.D.T.）。S.L.S.由美国国家卫生研究院资助（T32-AI007291和K23-AI201893）。通过接受此项联邦资助，NIH获得在正式出版日期（由NIH定义）在PubMed Central公开本手稿的权利。利益冲突P.J.S.报告在提交工作之外接受来自bioMérieux、Day Zero Diagnostics、Next Gen Diagnostics、Cepheid、Shionogi、Qpex和GeneCapture的个人费用。其他所有作者均无声明。参考文献与推荐阅读特别感兴趣的文章，在年度评审期内发表的，以以下方式标注：? 特别感兴趣 ?? 杰出兴趣