家族性高胆固醇血症的冠状动脉钙化评分与冠状动脉CT血管成像：现有证据与未来方向

《Current Opinion in Lipidology》：Coronary artery calcium scoring and coronary computed tomography angiography in familial hypercholesterolemia: current evidence and future directions

　　

综述目的

家族性高胆固醇血症（Familial Hypercholesterolemia, FH）是一种普遍存在的遗传性疾病，其特征为终身升高的低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C），导致过早动脉粥样硬化和心血管事件风险增加。一般性风险评分和家族性高胆固醇血症特异性风险评分（SAFEHEART-RE、Montreal-FH和FH风险评分）不足以捕捉心血管风险的个体间差异。当前指南和共识声明已认可冠状动脉计算机断层扫描在家族性高胆固醇血症中的潜在价值，但在具体实施时机和方式上仍缺乏明确指导。本综述评估了冠状动脉钙化评分（CACS）和冠状动脉计算机断层扫描血管造影（CCTA）在改善心血管风险分层和治疗指导方面的证据与作用。

最新发现

尽管钙化评分升高在杂合子家族性高胆固醇血症（HeFH）和纯合子家族性高胆固醇血症（HoFH）患者中高度普遍，但较年轻的FH患者可能仅表现为非钙化斑块，且由于大多数患者接受他汀类药物治疗（可能增加冠状动脉钙化），CACS应谨慎解读。CCTA可全面评估斑块负荷、狭窄及高危特征，这些指标与不良心血管结局相关。CCTA可通过识别具有大量冠状动脉斑块负荷的患者来支持强化治疗，而未检测到动脉粥样硬化不应成为拒绝指南推荐的降脂治疗（LLT）的理由。

总结

CCTA可为家族性高胆固醇血症患者提供有关动脉粥样硬化负荷的额外信息。对于HeFH，目前证据尚不足以支持在特定年龄或间隔进行常规CCTA筛查。在男性约30岁、女性约40岁时进行CCTA可作为一种拟议策略，但仍需前瞻性评估。对于HoFH儿童，建议3岁后至少进行一次筛查。随访影像学检查应根据临床指征、影像学发现、治疗反应及辐射相关风险个体化制定。

要点

- 家族性高胆固醇血症患者在冠状动脉疾病的存在与严重程度方面表现出显著异质性，强调了个体化心血管风险分层和个体化治疗决策的必要性。
- 冠状动脉CT，尤其是冠状动脉计算机断层扫描血管造影（CCTA），有潜力通过直接可视化和量化冠状动脉粥样硬化来改善基于表型的风险评估，为个性化风险分层和降脂治疗强度的确定提供有价值的信息。
- 对于较年轻的家族性高胆固醇血症患者及正在接受降脂治疗的患者，冠状动脉钙化评分（CACS）应谨慎解读。

引言

家族性高胆固醇血症是一种普遍存在的遗传性疾病，影响约每300人中的1人[1,2]，其特征为终身升高的低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）水平[3??]。如果未接受治疗或治疗不足，家族性高胆固醇血症与过早动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）风险增加相关[3??]。

已开发出多种家族性高胆固醇血症特异性风险评分，包括SAFEHEART-RE[4]、Montreal-FH-SCORE[5]和FH-Risk Score[6]，以改善家族性高胆固醇血症患者的心血管风险分层。然而，这些工具主要依赖于上游生物标志物和临床特征[7,8]，未能捕捉疾病易感性方面的个体间变异[9]。这一点体现在：由SAFEHEART-RE分类为低风险或中风险的杂合子家族性高胆固醇血症（HeFH）患者中，有近一半在纳入冠状动脉钙化评分（CACS）后被重新分类至更高风险类别[10]。

多项研究强调在一般人群中个体化风险评估和管理策略对于ASCVD的重要性[9]。尽管患有相同的遗传性疾病，家族性高胆固醇血症患者在心血管风险方面表现出相当大的异质性。部分患者尽管终生累积LDL-C暴露量高，却未发生事件；而另一些患者尽管接受终身强化降脂治疗（LLT）仍发生ASCVD[11–13]，这凸显了个体化方法的重要性。冠状动脉CT可通过直接可视化和量化动脉粥样硬化来发挥辅助作用。

得益于技术的快速发展，冠状动脉计算机断层扫描血管造影（CCTA）在一般人群中已获国际指南中多个适应证的I类推荐。CACS的推荐在欧洲和美国指南间存在差异：2025年欧洲心脏病学会/欧洲动脉粥样硬化学会（ESC/EAS）血脂异常指南中将其作为风险修正因子使用时为IIa类推荐，而美国心脏病学会/美国心脏协会（ACC/AHA）2026年血脂异常指南中根据不同临床情境给出多个I类推荐[14,15??,16]。虽然在一般人群中，CCTA和CACS的使用正通过CAD-RADS等标准化报告框架、风险重新分类策略和治疗指南日益整合入心血管风险评估中，但其在家族性高胆固醇血症中的作用仍不够明确。

因此，本综述评估冠状CT在家族性高胆固醇血症患者心血管风险评估和治疗指导中的作用。

当前临床实践、指南与共识

目前关于家族性高胆固醇血症ASCVD筛查和风险分层的推荐被纳入更广泛的血脂异常指南中，但对冠状CT的作用提供有限指导。2025年ESC/EAS血脂异常指南更新将家族性高胆固醇血症患者归类为高心血管风险或极高心血管风险，与原指南一致。冠状CT上的亚临床ASCVD证据，包括非阻塞性疾病或CACS升高，可用作风险修正因子，而CCTA上显著的（通常为阻塞性）斑块被视为极高心血管风险特征，等同于二级预防[16]。ACC/AHA 2026年血脂异常指南认可影像学在指导降脂治疗强度方面的作用，并指出CACS为0不应用于降低家族性高胆固醇血症患者的风险评级，或拒绝/降低治疗强度[15??]。建议对无既往ASCVD且可能仅有非钙化斑块而无钙化斑块的患者使用CCTA；但未特别提及家族性高胆固醇血症患者[15??]。2026年NLA关于家族性高胆固醇血症的专家共识更新专门讨论了冠状CT在家族性高胆固醇血症中的应用，支持使用CACS进行进一步风险分层，并讨论了基于年龄和临床特征使用CCTA进行ASCVD筛查[3??]。2023年IAS指南也认可冠状CT在家族性高胆固醇血症ASCVD风险分层中的潜在价值，指出证据不支持HeFH成人患者在特定年龄进行冠状CT检查，因此其使用应由临床情境和指征决定[17]。ESC/EAS和ACC/AHA血脂异常指南均未提供关于如何在家族性高胆固醇血症成人患者中常规应用冠状CT的具体建议。

2026年EAS关于儿童和青少年家族性高胆固醇血症的共识声明不建议对HeFH儿童进行CCTA或CACS筛查，因为该年龄段冠状动脉疾病（CAD）程度通常有限[18??]。2023年EAS关于纯合子家族性高胆固醇血症（HoFH）的共识声明建议HoFH患者在3岁后至少进行一次CCTA检查，以评估冠状动脉和主动脉根部动脉粥样硬化，尤其注意冠状动脉开口狭窄[19]。随访影像学检查应根据临床指征进行，儿童检查间隔应根据基线疾病程度、LDL-C降低情况、辐射风险和成本个体化制定。不建议对HoFH年轻患者使用CACS，因为这些患者的斑块负荷以非钙化为主[19]。

家族性高胆固醇血症中的冠状动脉疾病

多项研究评估了家族性高胆固醇血症中CAD的患病率和表型，报告数据在各研究间差异显著[10–12,20–35]。HeFH中大多数冠状CT研究是在平均年龄约50岁的无症状成人中进行的。在这些队列中，大多数患者接受降脂治疗，最常用的是高强度他汀类，常联合依折麦布，而较新的研究也纳入了PCSK9抑制剂治疗的患者（表1）。尽管接受治疗，大多数患者未达到指南推荐的LDL-C目标值（一级预防<1.8 mmol/L，二级预防<1.4 mmol/L）[16]。HeFH患者治疗中报告的平均LDL-C水平范围为3.2至7.7 mmol/L[11–13,20,23,24,26,30,31]。在所研究的HoFH队列中，LDL-C水平显著更高，范围为10.2至17.4 mmol/L（表2）。

表1 杂合子家族性高胆固醇血症患者心脏计算机断层扫描研究综述

第一作者，年份（研究名称）[参考文献] | 人群（N） | 年龄* | LDL-C (mmol/L) | 降脂治疗(%) | 随访时间（年） | 主要CACS发现 | 主要CCTA发现

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Ernaga Lorea, 2026 (NAGENCOL) [26] | HeFH, DLCN及基因检测, N=129 | 45.8 (±12.7) 岁 | 3.9 (±1.7) | 未明确 | 不适用（横断面） | CACS=0占50%；CACS>100占31%，与年龄较大、治疗启动较晚和累积LDL-C较高相关 | 不适用

Ibrahim, 2024 [13] | HeFH, 基因确诊, N=90；未受累对照组 (N=45) | 41.0 (±3.2) 岁 | 3.3 (±1.7) | 降脂治疗(82)：他汀(73), 依折麦布(50), PCSK9i(22) | 不适用（横断面） | 不适用 | HeFH中冠状动脉斑块比例51% vs 对照组22%；HeFH中斑块面积体积(PAV)、非钙化斑块体积(NCPV)和钙化斑块体积(CPV)更大

Nasir, 2024 [19] | HeFH, 95%基因检测, N=1011 | 48.3 (±10.3) 岁 | 4.1 (±1.5) | 他汀(89), 依折麦布(53), PCSK9i(1) | 不适用（横断面） | CACS阳性率随年龄增加，男性高于女性；女性CACS=0更常见 | CACS=0仍有斑块（21%）；阻塞性CAD在CACS较高者及男性中更常见

Catapano, 2023 [12] | HeFH (单基因72%, 多基因28%), DLCN及基因检测, N=139 | 48 (±12.9) 岁 | 3.5 (2.8–4.7) | 未明确降脂治疗(85) | 不适用（横断面） | 约50% CACS>0；钙化负担与FH风险评分相关 | 主要为近端混合性和非钙化斑块；MFHS预测阻塞性CAD (AUC 0.819)

Jaltotage, 2022 [35] | HeFH, DLCN及基因检测, N=233 | 54.0 (±11.9) 岁 | 4.4 (±1.8) | 未明确降脂治疗(66) | 不适用（横断面） | 63% CACS>0；加入CACS提高了SAFEHEART-RE对≥3个高危风险(HRP)节段的预测能力14% (AUC 0.85 vs 0.56) | 14%患者≥3个HRP节段；20% CACS=0患者存在HRP

Béland, 2021 (Montreal-FH-SCORE) [27] | HeFH, 基因检测及临床标准, N=62 | 48.0 (±14.0) 岁 | 3.3 (±1.0) | 他汀使用史(100) | 不适用（横断面） | 60% CACS>0；MFHS独立相关CACS>0；所有MFHS评分>28的患者均CACS>0 | 不适用

D'Erasmo, 2021 [11] | HeFH (单基因56.5%, 多基因24.1%), DLCN标准及基因检测, N=370 (CCTA N=119) | 47.1 (±14.4) 岁 | 4.3 (±1.8) | 未明确降脂治疗(61) | 2.6年 | 单基因型较多基因型FH钙化负担更高 | 单基因型FH斑块负担和CAD-RADS严重程度更高；尽管CACS=0，约50%多基因型FH仍有斑块

Gallo, 2021 [10] | HeFH, 基因检测, N=1624 | 48.5 (±12.8) 岁 | 伴ASCVD: 4.81 (±2.1); 无ASCVD: 4.4 (±2.2) | 伴ASCVD: 无(15), 他汀(77), 双联(45); 无ASCVD: 无(24), 他汀(73), 双联(36) | 2.7年 | 约40% CACS=0；CACS>100强烈预测ASCVD事件并改善SAFEHEART-RE判别能力 (AUC 0.884 vs 0.793) | 不适用

Pang, 2020 [30] | 表型HeFH伴或不伴FH致病变异(M+/M-), 每组N=104 | 49.9 (±10.4) 岁 | 4.3 (±1.6) | M+: 降脂治疗(79); M-: 降脂治疗(49) | 不适用（横断面） | 基因型FH钙化评分更高，多支病变患病率更高 | M+患者冠状动脉斑块患病率和严重程度高于M-，混合性和钙化斑块更多

Okada, 2018 [28] | HeFH, 日本动脉粥样硬化学会标准, N=113 | 52.1 (±15.6) 岁 | 7.7 (±2.5) | 他汀(95), 依折麦布(45), 考来烯胺(16) | 4.5年 | 不适用 | 59%存在主动脉根部钙化，与主要不良心脏事件(MACE)相关

Perez de Isla, 2018 (SAFEHEART) [20] | HeFH, 基因检测, N=440 | 46.4 (±10.5) 岁 | 4.6 (±1.6) | 最大他汀剂量(44), 依折麦布(44), 最大联合治疗(28) | 2.7年 | 极高CACS (>700)与未来心血管事件相关 | 不适用

Tada, 2015 [29] | HeFH, 基因确诊, N=101 | MACE(+): 59.4 (±14.8) 岁; MACE(?): 50.1 (±13.7) 岁 | MACE(+): 6.85 (±1.7); MACE(?): 6.73 (±1.4) | MACE(+): 他汀(71); MACE(?): 他汀(65) | 2.6年 | 不适用 | 斑块负担评分≥28.5预测MACE (HR 3.65)；估计CAD在男性23岁、女性34岁起始

ten Kate, 2013 [23]a | HeFH, 基因检测及临床标准, N=145 | LDLR(?): 51.0 (±7.0) 岁; LDLR(+): 53.0 (±8.0) 岁 | LDLR(?): 3.9 (±1.4); LDLR(+): 3.2 (±1.1) | LDLR(?): 他汀(98), 他汀+依折麦布(78); LDLR(+): 他汀(98), 他汀+依折麦布(44) | 不适用（横断面） | LDLR阴性患者钙化负担更高；CACS>100在56% vs 36% | LDLR阴性与更广泛和近端CAD相关；两组斑块组成相似

Vilades, 2013 [25] | HeFH, DLCN及基因检测(82%), N=50; 对照组N=70 | 47.6 (±14.0) 岁 | 未治疗6.4 (±2.1) | 未明确 | 1–2年 | CACS显著高于健康对照组(260 vs 46) | 26%阻塞性CAD；近端和前降支段最常受累

Neefjes, 2011 [21]b | HeFH, 基因检测(66%)或临床标准, N=140 | 52.0 (±8) 岁 | 3.5 (±1.3) | 高剂量他汀(100) | 2.4年 | CACS=0可排除阻塞性CAD | 24%阻塞性CAD；钙化斑块为主，尤其近端段和前降支

Neefjes, 2011 [22]b | HeFH, 基因检测(77%)或临床(LDL>第95百分位), N=101 | 53.0 (±7) 岁 | 3.5 (±1.1) | 他汀(100), 他汀+依折麦布(59) | 不适用（横断面） | 80% CACS>0；24% CACS>400 | 85%亚临床CAD；26%阻塞性CAD；斑块负担高于对照组

Miname, 2010 [24] | HeFH, 美国MEDPED标准, N=102 | 45.0 (±13.0) 岁 | 7.2 (±1.4)（6周他汀洗脱后） | 既往他汀使用(66) | 不适用（横断面） | 钙化负担与>50%狭窄相关；CACS=0可排除>50%狭窄 | 19%狭窄>50%；48%冠状动脉斑块

Hoffmann, 2001 [31] | HeFH伴严重CAD, 基因诊断(N=5); MEDPED标准(N=5); 非FH CAD(N=10); 健康对照(N=10) | 48.0 (±11.0) 岁 | 3.6 (3.5–4.7) 经2年LDL-apheresis+他汀治疗 | LDL-apheresis + 阿托伐他汀80 mg至少2年(100) | 不适用（横断面） | FH-CAD患者CACS显著更高；CACS与治疗前LDL-C和CACN强相关 | 不适用

数值为均值(±标准差)或中位数(四分位距)。

注：HeFH = 杂合子家族性高胆固醇血症；HoFH = 纯合子家族性高胆固醇血症；LDL-C = 低密度脂蛋白胆固醇；ASCVD = 动脉粥样硬化性心血管疾病；LLT = 降脂治疗；CACS = 冠状动脉钙化评分；CCTA = 冠状动脉计算机断层扫描血管造影；CAD = 冠状动脉疾病；HRP = 高危风险；MACE = 主要不良心脏事件；DLCN = 荷兰脂质诊所网络；LDLR = LDL受体；DLCN = 荷兰脂质诊所网络；MEDPED = 美国多中心评估和诊疗；PCSK9i = PCSK9抑制剂；ezetimibe = 依折麦布；statin = 他汀类；colestimide = 考来烯胺；LDL-apheresis = LDL清除术

CACS，冠状动脉钙化评分；CAD，冠状动脉疾病；CAD-RADS，冠状动脉疾病报告和数据系统；CCTA，冠状动脉CT血管造影；DLCN，荷兰脂质诊所网络；HeFH，杂合子家族性高胆固醇血症；HRP，高风险斑块；LDL-C，低密度脂蛋白胆固醇；LLT，降脂治疗；MEDPED，早期诊断以防早逝（Make Early Diagnosis to Prevent Early Deaths）；MFHS，蒙特利尔-FH评分；NCPV，非钙化斑块体积；PAV，动脉粥样斑块体积百分比；PCSK9i，前蛋白转化酶枯草溶菌素/kexin 9抑制剂。*年龄指FH队列。a LDLR(–)，LDLR阴性突变；LDLR(+)，LDLR功能降低或正常，包括LDLR缺陷突变、APOB突变及未检出突变的患者。b 使用相同数据集；Jaltotage等（2022）和Hoffmann等（2001）纳入了无症状、有症状以及已知CAD患者。除非另有说明，报告的LDL胆固醇水平为治疗后数值。

表2 纯合子家族性高胆固醇血症患者心脏CT检查综述

第一作者、年份 | 人群 | N | 无症状或有症状 | 年龄* | LDL-C mmol/L | LLT（%） | 随访时间（年） | 主要CACS发现 | 主要CCTA发现
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Schonck, 2024 [54] | HoFH，基因确认，N=9 | 未指定 | 12.4（10.7–17.0）岁 | 未治疗，17.4（±2.8） | 稳定LLT+依伐卡单单抗（100） | 2.8（±1.0） | N/A | 累积LDL-C暴露量越大，斑块体积越大。依伐卡单单抗治疗后低LDL-C暴露与较少的PAV进展相关。
Luirink, 2019 [36] | HoFH，基因确认，N=6 | 无症状 | 11.1（8.1–15.3）岁 | 未治疗，16.9（±2.6） | 他汀+依折麦布（100）；脂蛋白血液透析（100） | N/A（横断面） | N/A | 4/6有非钙化斑块；2/6有钙化斑块；2/6有主动脉根部钙化；无明显管腔狭窄
Kolansky, 2008 [32] | HoFH，基因检测和临床诊断，N=39 | 混合（20/39无症状） | 13.6（1.6–44.6）岁 | LDLR-无功能：13.8（±5.5）；LDLR-缺陷：10.2（±4.1） | 未指定药物（14），血浆置换（15），未指定药物+血浆置换（28） | 8.0年 | CACS在预测儿童CAD方面价值有限 | 50%表现为非阻塞性CAD，主要位于左前降支；CAD进展在生命早期即可检出。
Santos, 2008 [34] | HoFH，临床诊断，2/5基因确认，N=5 | 5/5无症状 | 19.8（±2.9）岁 | 未治疗，16.0（±5.5） | 他汀（100）；血浆置换（20） | N/A（横断面） | 3/5患者CACS=0；2/5患者CACS为75和84 | 3/5患者有冠状动脉斑块（1例非钙化，2例钙化）。所有患者冠状动脉开口旁主动脉均有斑块。
Hoeg, 1994 [33] | HoFH，临床诊断，N=11；对照组N=5 | 7/11有症状（心绞痛） | 21.8（±12.0）岁 | 未治疗，17.4（±5.1） | 降脂药物、回肠旁路术、肝移植、LDL血液透析及血浆交换 | N/A（横断面） | 4/11患者有冠状动脉钙化，随年龄增加；钙化主要累及主动脉根部和冠状动脉开口。更大的钙化斑块体积与心绞痛和累积胆固醇暴露相关 | N/A

数值为均值（±标准差）或中位数（四分位距）。CACS，冠状动脉钙化评分；CAD，冠状动脉疾病；CCTA，冠状动脉CT血管造影；HoFH，纯合子家族性高胆固醇血症；LAD，左前降支冠状动脉；LDL-C，LDL胆固醇；PAV，动脉粥样斑块体积百分比。*年龄指FH队列。

HeFH患者中CAD的患病率差异很大，范围为50%至85%[12,20–22,24]，这可能反映了研究人群、年龄分布及基因确认率的不同（表1）。在平均年龄48岁的HeFH患者中，约一半CACS大于0[10,12,20,21,27,28,31,36]，部分研究报告在较年长的队列中患病率接近80%[22–24]。重要的是，CACS=0并不能排除动脉粥样硬化，因为约20%的CACS=0的HeFH患者在CCTA上显示出非钙化斑块[12,20,23]。现有研究表明，与对照组相比，HeFH患者的CAD患病率更高[11,13,23,25,26]。由于HoFH罕见（约每40万人中1例）[1,2]，关于CT衍生的斑块患病率和负担的数据仍然有限。尽管如此，针对儿科队列的小型研究已发现，尽管接受了联合LLT（高强度他汀联合依折麦布和/或脂蛋白血液透析），患儿在非常早期即出现了高比例的亚临床动脉粥样硬化[33–35,37]。

除CAD的存在外，多项研究评估了冠状动脉斑块负担的范围和特征。基于分段的斑块定量一致显示HeFH患者的斑块负担更大[12,21–24,30,31]。Ibrahim等[13]报告，在平均年龄41岁的HeFH患者中，约50%存在显著的斑块负担（定义为动脉粥样斑块体积百分比≥0.5%），而年龄和性别匹配的未受影响对照组为22%。在影像学检查时，82%的HeFH患者正在接受LLT（他汀、依折麦布或PCSK9抑制剂）[13]。Pérez de Isla等[38]报告，平均年龄47岁的HeFH患者（所有患者均在接受包括他汀和依折麦布在内的LLT）中位总斑块负担为25%。阻塞性CAD（CAD-RADS ≥3）在HeFH患者中也明显更为常见，在平均年龄48岁时影响约20–25%的患者[11,12,23,25,26]，而健康年龄匹配个体为3–10%[11,25,26]。在HoFH中，超过三分之一的成年患者在青年早期即需要冠状动脉血运重建[35,39]。值得注意的是，即使是儿科HoFH患者，也已有严重阻塞性CAD需要血运重建的报道[33,35,37,39]。

家族性高胆固醇血症患者中冠状动脉斑块成分因研究而异，似乎受年龄、性别、累积LDL-C暴露和LLT使用等因素影响（表3）。家族性高胆固醇血症患者较早发病，导致非钙化斑块负担的比例较一般人群更高[13,20]。在接受治疗的成人HeFH患者中（平均年龄约50岁），钙化斑块比例最大（约54%），其次是混合斑块（21–32%）和非钙化斑块（14–25%）[12,22]。在8至16岁的HoFH儿童中，冠状动脉斑块表型以非钙化为主（表2）[37]。尽管如此，该年龄段患者已表现出主动脉根部、冠状动脉开口和主动脉瓣钙化，这些被认为是早期动脉粥样硬化改变的典型部位[33–35,37,40]。

表3 斑块成分综述

第一作者（参考文献） | 诊断确认 | 分析单元 | 钙化斑块 | 混合斑块 | 非钙化斑块
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Catapano [12] | 基因确认或DLCN标准 | 每斑块（n=318个斑块） | 54% | 32% | 14%
Neefjes [21] | 基因确认或临床诊断 | 每斑块（n=775个斑块） | 54% | 21% | 25%
Miname [24] | MEDPED标准 | 每患者（有斑块患者中，n=49）a | 73% | 61% | 55%
Pang [30] | 表型FH，存在FH致病变异（M+） | 每患者（n=104） | 66%钙化或混合b | 54% | 23%
| 表型FH，未识别出FH致病变异（M-） | 每患者（n=104） | 50%钙化或混合b | 46% | 27%
ten Kate [23] | LDLR阴性 | 每段/每斑块 | 58% | 32% | 10%
| LDLR阳性 | 每段/每斑块 | 65% | 27% | 8%

DLCN，荷兰脂质诊所网络；LDLR，低密度脂蛋白受体；M-，未识别出FH致病变异；M+，存在FH致病变异；MEDPED，早期诊断以防早逝。a 百分比表示有斑块患者中的患者水平患病率；斑块类别可能重叠，因此总和不为100%。b 报告为钙化或混合斑块，钙化斑块未单独报告。

总体而言，现有研究一致表明家族性高胆固醇血症患者CAD发病更早，大多数HoFH患者在青春期即已表现出广泛的CAD[13,20,21,30,39]。

个体化风险分层的必要性

各项研究中，CAD的存在和严重程度均与患者特征一致相关。年龄和男性性别是冠状动脉斑块负担增大、阻塞性CAD、CACS升高和不良斑块表型的独立预测因子[11,12,20–28]。基因背景可能进一步细化心血管风险分层，因为家族性高胆固醇血症具有遗传异质性。在LDLR介导的家族性高胆固醇血症患者中，与缺陷变异相比，无功能变异与CCTA上更广泛的冠状动脉粥样硬化相关，这与其更严重的全生命周期LDL-C表型一致[24,26,31,38,41]。APOB中的致病变异和PCSK9中的功能获得性变异也可引起常染色体显性遗传性家族性高胆固醇血症，但这些变异较少见，且在冠状动脉CT研究中代表不足。与LDLR相关的家族性高胆固醇血症相比，APOB相关的家族性高胆固醇血症通常生化表型更轻、外显率更低，而PCSK9变异相关的心血管表型由于其罕见性，特征尚不够明确。此外，许多具有临床家族性高胆固醇血症表型但未检出单基因变异的患者患有多基因高胆固醇血症。单基因和多基因高胆固醇血症均与ASCVD风险增加相关，表明LDL-C水平的遗传决定因素可能对CAD施加额外风险[42]。另一个影响家族性高胆固醇血症和一般人群疾病严重程度的因素是累积LDL-C暴露。在HeFH中，累积LDL-C暴露以对数线性方式与总冠状动脉斑块负担相关[13]。尽管在总体水平上建立了危险因素与累积LDL-C暴露之间的关联，但存在显著的个体间变异。因此，尽管有终身LDL-C达标记录，家族性高胆固醇血症患者中也已记载了严重CAD，而某些累积LDL-C暴露极高的患者对CAD发展具有抵抗力[12,26,27]。目前，证据不足以支持根据致病基因采取不同的冠状动脉CT策略。相反，基因型——包括变异类别——应作为综合风险评估的一个组成部分，与年龄、性别、传统危险因素、治疗史和累积LDL-C暴露相结合。因此，通过CCTA直接表征冠状动脉粥样硬化负担和斑块表型可能有助于改善家族性高胆固醇血症基因谱上的个体化ASCVD风险评估。

冠状动脉CT用于家族性高胆固醇血症心血管风险评估的价值

CACS为年长家族性高胆固醇血症患者的冠状动脉粥样硬化负担提供了可靠信息，并与传统心血管危险因素相关，包括年龄、男性性别、高血压和LDL-C升高[12,20,27,38,41]。与一般人群类似，多项研究表明HeFH中CACS升高与心血管事件之间存在强关联[10,11,20,22,26,28,29,41]。将CACS整合到家族性高胆固醇血症特异性风险模型中可提高预测准确性：Gallo等[10]于2021年证明，将CACS添加到SAFEHEART-RE中可使净重新分类改善率约为45%，近50%的患者被重新分类为更高风险类别。同样，将CACS纳入SAFEHEART-RE较单独使用SAFEHEART-RE改善了影像学定义的高风险斑块的检出率[36]。

然而，CACS的预后价值并非在所有个体中均匀一致，且强烈依赖于年龄[43]。在一般人群中，CACS=0与较低的心血管事件可能性相关[44,45]。类似地，年长的CACS=0的HeFH患者在约3年的随访期间事件率较低（<1%）[10]。然而，年轻患者常表现出非钙化斑块[12,20,23]。因此，CACS与年轻HeFH或HoFH患者的CAD相关性较弱[13,33,35,37]，在年轻个体中应谨慎解读，CACS为零并不能排除非钙化斑块的存在[43]。此外，虽然启动LLT可降低心血管风险，但可能随时间推移使CACS增加[46–50]。尽管如此，CACS在接受LLT治疗的患者中仍保留预后价值，因此可能仍有助于心血管风险分层。然而，CACS的连续变化不应被视为治疗反应的衡量指标。

与CACS相比，CCTA提供了全面的解剖学评估，包括总斑块负担、非钙化斑块负担和高风险斑块特征。尽管在家族性高胆固醇血症中的纵向证据仍然有限，但CCTA定义的更大斑块负担与后续心血管事件相关[30,38]。其在一般人群中已建立的预后价值可能延伸适用于家族性高胆固醇血症患者，后者CCTA研究已显示出实质性且异质性的冠状动脉斑块负担[12,21,23,30]。除总斑块负担外，高风险斑块特征，包括低衰减斑块、正性重构或斑点状钙化，被建议在HeFH中具有附加价值[36]，尽管其预测临床事件的前瞻性证据仍然有限。最近的进展，如光子计数CT的引入，可能通过提高空间分辨率进一步改善斑块分析[51,52]。人工智能引导的CCTA分析方法已被证明在非家族性高胆固醇血症人群中进一步增强预后价值，并可能提供额外获益[53,54]。

CT血管造影指导治疗的证据

由于长期随访研究数据有限，CCTA指导治疗在家族性高胆固醇血症中的应用仍缺乏充分研究。然而，家族性高胆固醇血症患者中使用CCTA已导致LLT强化，使LDL-C水平降低并减少累积LDL-C负担[21,33]。Schonck等[55]于2024年展示了人工智能引导的定量CCTA（AI-QCT）在监测9例HoFH患者治疗有效性方面的潜在用途，显示依伐卡单单抗启动后较低的累积LDL-C暴露与较少的斑块进展相关。CCTA改善风险分层可能有助于治疗决策。当获取昂贵或负担沉重的治疗受限时，CCTA可能有助于优先为存在实质性亚临床动脉粥样硬化负担的患者选择强化的LLT，如PCSK9抑制剂、依伐卡单单抗或脂蛋白血液透析。重要的是，未检测到动脉粥样硬化不应作为停止或降级指南推荐的LLT的理由，特别是对于年轻患者，其斑块缺失可能反映累积暴露时间较短而非终身心血管风险低。

CT指导风险估计和预防性治疗的未来方向

现有证据支持将CT衍生的疾病表型纳入风险评估和预防决策，而非仅依赖风险评分或LDL-C水平。CACS不应作为家族性高胆固醇血症患者CAD初始筛查或管理的独立工具，尤其考虑到其年轻年龄、较高的基线心血管风险以及非钙化动脉粥样硬化斑块的存在。

因此，"零分数的力量"在家族性高胆固醇血症人群中似乎适用性较低。我们认同现行指南的观点，即不应将冠脉钙化积分（CACS）为0作为停用或降低降脂治疗（LLT）强度、或在家族性高胆固醇血症患者中下调心血管风险分类的依据[15??]。然而，在年长的家族性高胆固醇血症患者中，将CACS与家族性高胆固醇血症特异性风险方程结合使用时，CACS可能提供额外的预后价值。升高的CACS应被视为风险分层的辅助工具，而非独立方法[10,12,36]。

基于现有证据，冠状动脉CT血管造影（CCTA）在筛查和管理家族性高胆固醇血症患者的冠心病方面可能发挥更突出的作用。CCTA可提供超越标准风险评估和CACS的额外信息，允许评估整体非钙化和钙化斑块负荷以及高风险斑块特征。因此，CCTA可能有助于识别未来动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）事件风险最高的家族性高胆固醇血症患者，而这些患者可能无法通过传统风险评分充分识别，从而可能继续得不到充分治疗。尽管部分家族性高胆固醇血症患者在影像学检查前已接受最大耐受剂量治疗，但CCTA的常规使用也可能增加新型降脂疗法的处方、提高依从性（如在一般人群中所见[56]），并增加严重冠心病患者获得高级昂贵疗法的途径。在疑似冠心病患者中，数据表明定量CCTA可能影响治疗建议并改善预后[57]，但临床实践中仍存在重大治疗差距[58,59]。这些变化最终能否转化为心血管预后的改善或诸如减少斑块进展等预后替代指标，仍需在更大规模的试验中加以研究。在杂合子型家族性高胆固醇血症（HeFH）中，还需要开展CCTA指导治疗与常规治疗对比的随机对照试验或前瞻性实施研究，以确定CCTA是否影响治疗决策并提高HeFH患者中治疗的采用率或依从性。

鉴于HeFH和纯合子型家族性高胆固醇血症（HoFH）之间在动脉粥样硬化负荷、发病年龄和疾病严重程度的显著差异，CCTA筛查路径应据此进行相应调整。在HeFH中，据估计动脉粥样硬化在男性中平均约23岁、女性中约34岁开始发展[30]。因此，不推荐在HeFH中进行常规儿童筛查，因为该年龄阶段预期的冠心病范围有限，这与近期欧洲动脉粥样硬化学会（EAS）共识声明一致[18??]。基于主要专家意见和间接观察性证据，HeFH男性约30岁、女性约40岁时进行CCTA可能代表一种需要前瞻性评估的合适策略。目前没有针对HeFH患者的专项试验表明，在这些年龄进行常规CCTA能改善治疗、依从性、资源配置或临床预后，其效果超越指南指导的强化LDL-C降低治疗。对于CACS，现有证据表明，HeFH患者中CACS为0者在中位随访13.2年期间经历极低的心血管事件率[60]。尽管有人建议10年作为"保修期"，但目前可获得的数据尚未确定重复CCTA的适当间隔，重复影像的最佳时机仍未知。重要的是，还应考虑常规和系列CCTA筛查的潜在危害和局限性，特别是在年轻时开始影像检查并终生重复的情况下。冠状动脉CT成像也可能在计划妊娠的家族性高胆固醇血症女性中发挥作用。妊娠前评估亚临床动脉粥样硬化可能有助于个体化风险评估和治疗计划，特别是考虑到妊娠和哺乳期间可能中断降脂治疗以及由此增加的累积LDL-C暴露[17,61]。尽管现代CCTA方案降低了辐射暴露，但累积辐射暴露、碘对比剂给药相关风险、意外发现及后续检查仍是重要考量因素，同时还需考虑费用和有限的可及性[62]。在考虑终生重复CCTA时，应将潜在危害与预期获益进行权衡。

在HoFH中，2023年EAS共识声明建议在3岁后至少进行一次CCTA[19]。尽管证据仍然有限，但现有数据和早期共识声明建议HoFH儿童每5年进行一次监测[35,37]。如前所述，无ASCVD或其他主要风险因素的家族性高胆固醇血症患者被归类为高心血管风险[16]。在此背景下，非阻塞性冠心病和升高的CACS可作为风险修饰因子，而显著（通常为阻塞性）冠心病或CACS至少300被视为极高风险心血管特征，等同于二级预防，从而指导LDL-C治疗目标，如图1所示。

图1 基于冠状动脉CT结果指导的家族性高胆固醇血症患者LDL-胆固醇目标（拟议方案）。基于冠状动脉CT检查结果制定的个性化LDL-C目标，以指导家族性高胆固醇血症患者的预防性治疗。根据ESC/EAS指南，无ASCVD或其他主要风险因素的家族性高胆固醇血症患者被归类为高风险，LDL-C治疗目标为低于1.8 mmol/L，而显著（通常为阻塞性）冠心病或CACS至少300被视为极高风险心血管特征，等同于二级预防，LDL-C治疗目标为低于1.4 mmol/L[16]。非阻塞性冠心病和升高的CACS可作为风险修饰因子（IIa类推荐）；然而，尚未确定重新分类为极高风险心血管的具体CACS阈值[16]。CACS，冠脉钙化积分；CAD，冠心病；CAD-RADS，冠状动脉疾病报告和数据系统；LDL-C，低密度脂蛋白胆固醇；LLT，降脂治疗。

目前，前瞻性的家族性高胆固醇血症特异性证据尚不足以确定冠状动脉CT发现是否应指导预防性抗血小板治疗，尤其是在平衡潜在心血管获益与出血风险时。

**结论**

家族性高胆固醇血症的疾病异质性要求在仅基于LDL-C暴露和风险评分的基础上改进风险评估。CCTA提供了改善和个性化家族性高胆固醇血症患者风险分层和治疗指导的独特机会。CACS在此人群中作为独立工具的效用有限，不应在年轻患者中用于风险降级或治疗强度降低。现有证据表明，转向影像学指导的、表型驱动的风险分层可能改善家族性高胆固醇血症的心血管风险评估；然而，缺乏强有力的前瞻性证据证明其对家族性高胆固醇血症临床决策和心血管预后的影响。

**致谢**

图形摘要和图1由BioRender创建。

**资金支持**

无。

**利益冲突**

N.S.N.报告获得荷兰心脏基金会（Dekker 03-007-2023-0068）、欧洲动脉粥样硬化学会（2023）的资助，以及来自Amgen、Cleerly、第一三共、Menarini、MSD、Novartis、Sanofi和Ultragenyx的研究资金、演讲费或咨询费，并且是Lipid Tools的联合创始人。其他作者报告无利益冲突。

**参考文献及推荐阅读**

年度审查期内发表的特别关注论文标记为：
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