《Molecular Pain》：The impact of depressive symptoms on supraspinal pain neuromodulatory functional connectivity and therapeutic implication
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**摘要**
**背景：** 抑郁症状与疼痛症状在海湾战争疾病（Gulf War Illness, GWI）退伍军人中均为高度普遍且密切相关的共病状态。本研究评估了抑郁症状严重程度如何影响患有GWI相关慢性头痛及身体、肌肉和关节疼痛（GWI-HAP）的退伍军
**摘要**
**背景：** 抑郁症状与疼痛症状在海湾战争疾病（Gulf War Illness, GWI）退伍军人中均为高度普遍且密切相关的共病状态。本研究评估了抑郁症状严重程度如何影响患有GWI相关慢性头痛及身体、肌肉和关节疼痛（GWI-HAP）的退伍军人的脊髓上疼痛调节功能连接（functional connectivity, FC），以及抑郁症状单独或与疼痛症状学或其他神经心理学及功能评估配对时，能否预测与疼痛调节相关的脊髓上功能连接。
**方法：** 研究人员对患有GWI-HAP且伴有中度至重度抑郁症状（以汉密尔顿抑郁量表（Hamilton Rating Scale for Depression, HRSD）评分≥14反映，GWI≥14组）的退伍军人及其无或轻度抑郁症状（GWI<14组）的对应者进行了静息态功能磁共振成像（resting-state functional MRI, rs-fMRI）比较，并同时评估了疼痛症状学、功能、生活质量及创伤后应激障碍（Post-Traumatic Stress Disorder, PTSD）症状。
**结果：** 感兴趣区（region of interest, ROI）到ROI的rs-fMRI FC分析显示，与GWI<14组（n=33）相比，GWI≥14组（N=33）左侧背外侧前额叶皮层（dorsolateral prefrontal cortex, DLPFC）与对侧岛叶（Brodmann area 13; P < 0.001; T=7.14）、视运动皮层（BA7, P<0.01, T=4.82）及对侧丘脑的两个区域（P < 0.01, P < 0.001; T=5.32, T=5.25）之间的FC显著增强；而与同侧前运动皮层（BA 6; P < 0.01; T=-3.34）及对侧前扣带皮层（BA 32; P < 0.001; T=-3.64）之间的FC显著减弱。独立t检验亦表明，GWI≥14组相较于GWI<14组，其疼痛严重程度、功能及生活质量损害以及PTSD症状学水平均显著更高（P<0.05）。逐步回归分析显示，尽管检测到显著的组间脊髓上FC差异（左侧DLPFC与其他疼痛相关区域），但抑郁症状程度或任何单项研究评估均无法可靠预测右侧前扣带皮层（ACC）的FC。此外，单项评估亦不能预测相关ROI的FC。然而，将疼痛症状学、神经心理学及功能症状严重度添加至模型中，可增强对疼痛调节相关FC的预测能力。
**结论：** 尽管基于抑郁症状严重程度发现了显著的组间脊髓上调节性FC差异，且疼痛症状学、功能及生活质量损害亦存在组间差异，但这些评估单独均不能预测在大多数检测到的ROI差异中左侧DLPFC的FC相关性。然而，将情绪评估与其他疼痛及功能评估逐一配对，可增强对潜在的脊髓上疼痛调节性FC的预测能力。针对这些高度普遍的共病状况及功能损害，诸如经颅磁刺激（transcranial magnetic stimulation, TMS）等具有多种治疗靶向选择的非侵入性脑刺激干预措施，在制定相应治疗策略时可纳入这种机制性相关性与预测模型。
**论文解读：抑郁症状严重度对海湾战争疾病相关慢性疼痛退伍军人脊髓上疼痛调节功能连接的影响与治疗启示**
**一、研究背景与问题提出**
海湾战争疾病（Gulf War Illness, GWI）是1990-1991年海湾战争部署退伍军人中常见的一种慢性多症状疾病，其官方国际疾病分类（ICD-10）诊断代码已确立。在该人群中，头痛（HA）、肌肉疼痛和关节疼痛是最常见的致残性身体症状，约64%被诊断为GWI的退伍军人存在偏头痛样头痛和弥漫性躯体疼痛。既往研究同时表明，部署至该地区的现役军人相较于未部署人员报告了显著更高程度的疼痛和共病抑郁症状，且在确诊GWI的退伍军人中，疼痛与抑郁的共病率超过50%。尽管疼痛与抑郁共病的高发生率已为人所知，但抑郁症状的严重程度如何影响与疼痛感知和调节密切相关脑区之间的脊髓上疼痛调节功能连接（functional connectivity, FC），在GWI相关慢性头痛和全身肌肉、关节疼痛（GWI-HAP）患者中尚属未知。鉴于前额叶皮层在情绪和疼痛调节功能中均具有关键作用，且左侧背外侧前额叶皮层（dorsolateral prefrontal cortex, DLPFC）一直是经颅磁刺激（transcranial magnetic stimulation, TMS）治疗这两种共病状况的主要靶点，理解不同抑郁严重程度下疼痛调节的机制性差异，对于应对GWI-HAP退伍军人中这些致残性共病状况至关重要。基于此，研究人员假设，在GWI-HAP退伍军人中，伴有中重度抑郁症状者的静息态脊髓上疼痛调节FC显著低于无或轻度抑郁症状者，并进一步探索疼痛症状学、功能及生活质量损害、共病PTSD症状学与相关FC的预测关系。
**二、研究对象与方法概述**
本研究受试者来源于两项机构审查委员会批准的临床试验，两项试验的纳入和排除标准相同，但一项由美国国防部资助的研究纳入汉密尔顿抑郁量表（Hamilton Rating Scale for Depression, HRSD）评分≥14（中度至重度抑郁，GWI≥14组）的受试者，另一项由退伍军人事务部临床科研与开发项目资助的研究纳入HRSD评分<14（无至轻度抑郁，GWI<14组）的受试者。最终每组各纳入33名符合GWI诊断标准和GWI-HAP研究纳入标准的退伍军人，均为男性，平均年龄分别在55.42±4.23岁和57.94±4.33岁。纳入标准包括1990年8月至1991年7月期间在波斯湾服役至少连续30天、符合疾病控制与预防中心和堪萨斯州GWI标准及国际头痛学会无先兆偏头痛标准、平均头痛强度大于3/10且每周至少发作一次并持续超过4小时、日常肌肉和关节疼痛平均评分≥3/10等。排除标准包括体内有起搏器或铁磁性物质、痴呆史、重大精神疾病、危及生命的疾病、慢性神经病理性疼痛、癫痫史、创伤性脑损伤史、慢性紧张型或丛集性头痛等。
**三、主要关键技术方法**
研究人员采用静息态功能磁共振成像（resting-state functional MRI, rs-fMRI）技术，使用GE Discovery MR750w 3T扫描仪采集T2*加权回波平面成像序列数据。数据预处理采用CONN和SPM软件中的灵活预处理流程，包括运动校正、时间层校正、异常值检测、直接分割及蒙特利尔神经科学研究所标准空间标准化和平滑。去噪采用标准流程，回归白质和脑脊液噪声成分、运动参数及异常值扫描等因素，并进行带通滤波。随后进行组间水平独立成分分析以估计40个时间相干网络，并基于既往疼痛研究选取12个感兴趣区（region of interest, ROI）进行ROI间连接矩阵估计，FC强度以Fisher变换的双变量相关系数表示，采用加权一般线性模型估计，以P<0.01连接水平阈值和P-FDR<0.01簇水平阈值判定显著性。此外，对存在组间FC差异的左DLPFC种子-靶点连接，提取FC强度后进行逐步回归分析，以HRSD单独及HRSD与各项疼痛行为、功能、生活质量和PTSD评估数据配对作为预测变量。
**四、研究结果**
**（一）静息态功能连接组间差异**
以左DLPFC为种子区的组间ROI-to-ROI rs-fMRI FC分析显示，GWI≥14组相较于GWI<14组，左DLPFC与对侧岛叶（BA 13; P<0.001; T=7.14）、视运动皮层（BA7, P<0.01, T=4.82）及对侧丘脑两个区域（P<0.01, P<0.001; T=5.32, T=5.25）之间的FC显著增强；而与同侧前运动皮层（BA 6; P<0.01; T=-3.34）及对侧前扣带皮层（BA 32; P<0.001; T=-3.64）之间的FC显著减弱。
**（二）非影像学组间比较**
组间独立t检验显示，GWI≥14组在多项评估中得分显著差于GWI<14组（P<0.05），具体包括：汉密尔顿抑郁量表平均得分（19.6±4.7 vs 9.4±7.1, P<0.001）；疼痛症状学方面，简明疼痛量表干扰平均分、麦吉尔疼痛问卷关节感觉/情感/总体均分及肌肉感觉/情感/总体均分、头痛影响测试总分、修订版纤维肌痛影响问卷症状和总分均显著升高；神经行为症状量表的前庭、躯体感觉、认知及情感维度得分均显著升高；功能与生活质量评估方面，匹兹堡睡眠质量指数全球得分、修订版纤维肌痛影响问卷功能与影响得分、失眠严重指数得分均显著升高，退伍军人兰德36项健康调查的身体影响、情绪问题限制、疲劳、情绪幸福感、社会功能、疼痛、总体健康等多个维度得分显著降低，多维疲劳量表中身体和活动维度得分显著降低；共病PTSD评估中，临床医师管理的PTSD量表严重程度总分和症状总分均显著升高。
**（三）逐步回归分析**
逐步回归分析结果显示，HRSD作为唯一预测变量时与所检测到的任一左DLPFC FC差异均无显著关联。但将HRSD与特定评估配对时，可显著增强对相关FC的预测能力：HRSD与VR-36疼痛或身体影响配对可正向预测左DLPFC至右侧ACC（BA32）的FC（标准化β=0.3515, P=0.015; 标准化β=0.2806, P=0.041），HRSD与MPQ肌肉感觉配对则为负向预测（标准化β=-0.2776, P=0.040）；HRSD与NSI总体配对可正向预测左DLPFC至右侧岛叶（BA13）的FC（标准化β=0.3568, P=0.023）；HRSD与VR-36总体健康或MDFI总体配对可正向预测左DLPFC至对侧视运动皮层的FC（标准化β=0.3193, P=0.023; 标准化β=0.2897, P=0.029）；VR-36社会和疲劳、MDFI总体及CAPS-5症状评估与HRSD配对亦可显著正向预测左DLPFC至右侧丘脑的FC。
**五、讨论与结论**
既往研究已表明脊髓上疼痛处理网络涉及丘脑、脑桥以及感觉辨别区（初级和次级躯体感觉皮层、顶下小叶）、情感区（前扣带皮层和岛叶）和调节区（运动皮层和前额叶皮层各区域）。慢性疼痛状态常伴随前额叶皮层调节性FC的减弱和脊髓上疼痛调节功能的不良适应。本研究发现，抑郁症状程度较高的GWI-HAP患者表现出从前额叶皮层至前运动皮层和前扣带皮层的疼痛调节性FC显著减弱，同时伴随至丘脑、岛叶和视运动皮层的代偿性FC增强。这一模式与既往研究发现一致，即慢性疼痛与运动皮层兴奋性降低（静息运动阈值升高）密切相关。此外，抑郁症状较严重者还表现出更高水平的头痛和身体疼痛、更严重的睡眠障碍、生活质量干扰和功能障碍。鉴于前额叶皮层在调节情绪和疼痛中的关键作用，这一FC改变模式对多种共病状况产生了负面影响。
在临床治疗意义方面，尽管左侧前额叶皮层和运动皮层均具有已知的镇痛益处，但研究已证实仅左侧前额叶皮层具有抗抑郁症状的疗效。本研究结果进一步支持，对于伴有中重度抑郁症状且左前额叶至疼痛情感和/或辨别区域FC减弱的患者，左侧前额叶皮层应是同时应对疼痛和抑郁共病状况的首要治疗靶点。
在预测模型方面，HRSD或任何单项评估单独均无法可靠预测所观察到的左DLPFC组间FC差异；然而，将抑郁症状评估与疼痛症状学、功能及生活质量评估逐一配对，可增强对左DLPFC至其他ROI连接方向性预测能力。这一增强的预测能力提示，在未来利用神经影像学、疼痛和神经心理学数据构建机器学习模型时，应充分考虑这种配对策略，以设计和预测最有效的TMS神经调控路径。
综上所述，本研究证实，符合GWI-HAP标准且抑郁症状程度较高的退伍军人表现出减弱的脊髓上疼痛功能连接，并对应更高水平的疼痛症状学、功能障碍和生活质量干扰。尽管组间脊髓上调节性FC差异显著，但疼痛症状、功能和生活质量损害等单项评估均不能单独预测左DLPFC在大多数检测ROI差异中的FC相关性；然而，将情绪评估与其他疼痛及功能评估逐一配对可增强对潜在的脊髓上疼痛调节性FC的预测能力。针对这些高度普遍的共病状况和功能损害，诸如TMS等具有多种治疗靶向选择的非侵入性脑刺激干预措施，在制定相应治疗策略时可纳入这种机制性相关性与预测关系。
