创伤性脑损伤后神经康复的精神药理学进展

《Current Opinion in Neurology》：Psychopharmacological advances in neurorehabilitation after traumatic brain injury

　　综述目的：尽管针对创伤性脑损伤（TBI）的特异性证据有限，药物治疗仍被广泛用于处理可能干扰神经康复的神经精神后遗症。本综述总结了过去18个月的神经精神药理学证据，并提出了一种三步法：减少可能限制恢复的药物、个体化识别神经精神症状、选择针对症状的治疗以支持TBI后的认知、情感、行为和功能恢复。

最新发现：哌甲酯在特定认知结局方面显示出最一致的证据，尤其是注意力和处理速度。针对激越、睡眠-觉醒障碍、抑郁、疲劳和创伤后头痛的药理学方法已有研究，但TBI特异性证据仍有限或存在异质性。在TBI神经康复中，需要考虑镇静、抗胆碱能、认知不良反应、心血管风险和依赖性。

总结：目前尚无任何药物被确立为TBI后的疾病修饰治疗。鉴于证据有限，精神药理学治疗应个体化、针对症状，并整合到多学科TBI神经康复中。持续的药物审查和减量处方应伴随着谨慎的治疗选择和监测。未来的试验应确定症状改善是否能转化为更好的康复参与、功能独立性和长期健康相关生活质量。

关键要点：
- 创伤性脑损伤（TBI）神经康复应包括持续的药物审查和减少可能限制恢复的药物，以支持认知、行为、情感和功能恢复。
- TBI特异性精神药理学证据仍然有限；因此治疗应个体化并针对症状，在潜在获益与镇静、抗胆碱能、认知、心血管和依赖性风险之间取得平衡。
- 精神药理学治疗应侧重于明确界定和优先排序的神经精神症状，在适当情况下最好使用单一疗法，并根据功能和康复相关结局评估治疗反应。
- 应主动识别和治疗睡眠-觉醒障碍，CBT-I是关键的非药物干预，药物选择应尽量减少白天镇静和认知不良反应。
- 未来的TBI特异性精神药理学试验应优先考虑捕捉神经精神症状、功能恢复、社会和职业参与以及健康相关生活质量的结局。

引言：创伤性脑损伤（TBI）在常见神经系统疾病中发病率最高，并在整个生命周期构成重大的全球健康负担[1]。目前尚无任何药物干预被确立为对异质性TBI人群的疾病修饰治疗。

TBI的后果超出急性结构性损伤，可能演变为伴有神经精神长期后遗症的慢性疾病。经典神经病理学观察描述了创伤性病变在额叶、额底和前颞叶区域的易感性[2–4]。当代概念将这一观点扩展至分布式额颞叶、额边缘和额纹状体网络的中断[4–7]。这些网络的中断为TBI后认知、行为、情感、动机、焦虑相关和睡眠-觉醒障碍的频繁共存提供了神经生物学框架。

这些神经精神后遗症与长期结局相关。日常生活中的自主性和认知与TBI后的长期健康相关生活质量（HRQoL）相关，而初始损伤严重程度的关联随时间减弱[8]。早期识别和治疗很重要，因为这些神经精神后遗症可能限制康复、参与、独立性、社会和职业再融入以及长期HRQoL。

尽管具有临床相关性，但TBI特异性药理学证据仍然稀缺。INCOG 2.0为中重度TBI后的认知康复提供了循证框架[9–13]，而许多神经精神后遗症的药理学管理仍依赖于有限的TBI特异性证据和从非TBI人群的外推[14]。

我们提出一种务实的三步法：消除恢复的药理学障碍、表征认知和神经精神表型、在支持的情况下使用针对症状的药物疗法，评估康复参与、功能独立性和长期HRQoL（图1）。

图1：支持创伤性脑损伤-神经康复的药物治疗。目前尚无药物被确立为TBI后的疾病修饰治疗。治疗应针对症状，并根据其对康复参与、认知、情感和功能恢复的影响进行评判。

认知作为TBI神经康复的核心神经精神靶点：认知障碍对长期结局有重要影响，包括自主性、社会和职业参与以及重返工作[8,15–17]。尽管2023年INCOG 2.0指南发表在我们预先设定的18个月回顾期之外，但它仍是中重度TBI后认知康复的主要循证框架，并包含与药物治疗相关的具体建议[9–13,17]。TBI相关的认知领域包括创伤后遗忘（PTA）[11]、注意力和信息处理速度[12]、记忆[13]和执行功能[10]。在这些领域中，应识别和处理潜在可改变的因素——包括睡眠-觉醒障碍、疲劳、疼痛、抑郁、焦虑、感觉障碍、物质使用和处方药物的不良反应——然后再添加药物治疗。

创伤后遗忘：尚无干预措施被确立为缩短PTA[11]。INCOG 2.0建议每日评估PTA，并采用环境和行为策略来减少激越和意识混乱。在急性期开始使用的抗精神病药和苯二氮?类药物应定期重新评估，若不再需要，应逐渐减量并停用，因为它们可能对认知和康复产生不良反应。

注意力和信息处理速度：注意力和信息处理速度可能受到脑损伤本身的影响，也可能受到疼痛、戒断症状、不良反应、抑郁、焦虑、睡眠-觉醒障碍、疲劳以及听力和视力障碍的影响[12]。建议采用针对日常活动和功能相关任务的元认知策略训练，而非去情境化的计算机注意力训练。

推荐使用哌甲酯改善信息处理速度，滴定从0.10 mg/kg至0.25–0.30 mg/kg每日两次[12,18]。

记忆：INCOG 2.0建议对适当患者进行个体化内部代偿策略，并建议将外部代偿策略作为严重记忆障碍的主要方法[13]。近期证据提示，多奈哌齐可能对主要患有严重TBI后持续记忆障碍的选定患者有益[19??]。在Arciniegas及其同事（2025）的一项随机试验中，10周多奈哌齐与安慰剂相比改善了言语学习（应答率42%对18%），但不良事件，特别是腹泻和恶心，更为常见（46%对8%）[19??]。这些发现支持在患有慢性、主要为重度TBI且持续言语记忆障碍的选定患者中考虑使用多奈哌齐，尽管需要更大规模的验证性试验。

执行功能和自我意识：执行功能障碍主要通过结构化认知康复而非特定药物干预来解决[10]。INCOG 2.0建议针对自我意识、自我监测和元认知策略的干预，包括目标管理训练、推理和问题解决。这些建议强化了药物治疗应补充而非替代特定领域认知康复的原则。

减量处方：消除TBI恢复的药理学障碍：在添加药物治疗之前，应系统性地重新评估可能限制恢复的药物，若不再需要，应逐渐减量或停用，以尽量减少中枢神经系统负担。从急性期护理过渡到神经康复提供了审查适应症的机会。应注意镇静和抗胆碱能药物、苯二氮?类药物和催眠药、阿片类药物、抗精神病药，以及为早期创伤后癫痫预防而开始但无需继续使用的抗癫痫药物。苯二氮?类药物需谨慎，因为其遗忘、镇静和肌肉松弛作用可能干扰认知和身体康复。

近期一项近50000名患者的回顾性队列研究显示，早期加巴喷丁暴露与轻度TBI后两年认知障碍发生率较低以及重度TBI后死亡率较低相关，但与五年后睡眠障碍和疲劳发生率较高相关[20?]。这些观察性关联并未确立获益或危害。它们强调了个体化获益-风险评估和前瞻性试验的必要性。

反复的药物审查，最好有临床药师参与，可以重新评估适应症，并有助于减少TBI恢复各阶段的累积医源性负担。

TBI神经康复期间的目标性精神药理学治疗：TBI神经康复期间神经精神后遗症和药物治疗的当前证据，包括重要证据缺口，总结于表1。

表1：TBI神经康复期间的神经精神后遗症和药物治疗：
| 临床靶点 | 药物/类别 | 潜在作用 | 主要神经康复关注点 | TBI特异性证据 |
|---------|---------|---------|-------------------|--------------|
| 意识障碍（DoC） | 金刚烷胺/胞磷胆碱 | 重度TBI伴意识障碍/植物状态 | 激越、失眠、意识模糊/幻觉、体位性低血压；需考虑癫痫风险 | 在选定人群中支持；近期一项小型随机对照试验显示金刚烷胺单用或联合胞磷胆碱可能有潜在获益，但联合疗法的增量获益仍不确定[21?]。无描述在意识清醒的TBI患者中获益。 |
| 注意力/处理速度 | 哌甲酯 | 改善特定注意力/处理速度靶点 | 心血管效应、激活、睡眠 | 指南支持用于注意力和处理速度；对更广泛认知、抑郁和疲劳结局的证据不太一致[22,23]。 |
| 激越/行为 | 选定药物，例如普萘洛尔 | 针对性控制严重行为失调 | 心动过缓、镇静、认知干扰、眩晕 | 普萘洛尔支持最佳；苯二氮?类和抗精神病药，特别是氟哌啶醇，需谨慎，因为镇静和认知不良反应[26]。 |
| 淡漠 | n/a | 在选定患者中改善启动和动机 | 与较低生产力和生活满意度相关[25]。与抑郁和疲劳重叠使诊断和治疗选择复杂化。 | 没有专门针对TBI后淡漠的药物治疗试验。 |
| 疲劳 | 褪黑素；重组人生长激素（rhGH）；精神兴奋剂；阿托伐他汀；单胺能稳定剂(-)-OSU6162 | 减少疲劳对康复参与的限制 | 疲劳在TBI后人群中相关；无验证的管理策略。研究药物不良反应异质性。 | 2026年Cochrane综述发现八项药物试验仅有小而异质的效应，未确定首选药物[24??]。 |
| 记忆 | 多奈哌齐（AChE抑制剂） | 选定患者中的持续记忆障碍 | 恶心、腹泻、耐受性、痉挛、失眠、疲劳 | INCOG：证据有限[13]；近期RCT提示多奈哌齐对重度、持续言语记忆障碍的TBI患者可能有益[19??]。 |
| 抑郁 | SSRI、SNRI | 症状靶向治疗 | 恶心、眩晕、镇静 | TBI特异性证据：有限且不一致；舍曲林在荟萃分析中未显示优于安慰剂[31,32]；STOP-D预防试验正在进行[33]。 |
| 焦虑/创伤后应激障碍 | SSRI、SNRI | 症状靶向治疗 | 回避、过度唤醒和康复参与受损 | 未发现针对TBI后焦虑的药物治疗研究。心理治疗仍是核心，而药物治疗主要依赖于非TBI人群的外推。 |
| 睡眠 | 褪黑素、曲唑酮 | 失眠/睡眠-觉醒障碍 | 白天镇静、平衡、认知 | 褪黑素：有利，安慰剂级安全性[50?]。曲唑酮：无抗胆碱能作用但并非无风险，与佐匹克隆/抗精神病药相比[45–47]。 |
| 创伤后头痛 | 阿米替林和表型指导的预防性药物 | 选定表型的头痛预防 | 抗胆碱能、镇静、认知和体位性负担 | 尚未确定首选药物[53]。 |

缩写：AChE，乙酰胆碱酯酶；INCOG，国际认知研究人员和临床医生小组；n/a，不适用；PTSD，创伤后应激障碍；RCT，随机对照试验；SNRI，5-羟色胺-去甲肾上腺素再摄取抑制剂；SSRI，选择性5-羟色胺再摄取抑制剂；TBI，创伤性脑损伤。

意识、觉醒和注意力障碍：该领域的药物治疗应区分意识障碍与与镇静药物、不良反应和/或持续性认知功能障碍和淡漠相关的觉醒受损。

金刚烷胺在选定意识障碍患者中具有明确作用[12]。近期一项三臂随机试验比较了TBI后早期金刚烷胺、胞磷胆碱及其联合治疗[21?]；然而，该研究并未确立联合治疗的增量获益。此外，胞磷胆碱在各国监管状态不同，从许可药物到食品补充剂。总之，金刚烷胺可能促进选定重度TBI和长期意识障碍患者的觉醒，但尚未显示持续改善注意力表现[12]。

哌甲酯在选定的注意力和处理速度结局（如视觉扫描和视运动速度）方面具有最强证据，而对更广泛认知、抑郁和疲劳结局的证据不太一致[22]。机制影像学研究将此效应与哌甲酯诱导的额纹状体连接性变化联系起来[23]。

TBI后疲劳和淡漠：疲劳是TBI后最常见和持续的主诉之一，可能限制康复、重返工作和HRQoL。在考虑药物治疗之前，应识别和处理促成因素，如睡眠-觉醒障碍、抑郁、疼痛、镇静联合用药和创伤后神经内分泌功能障碍。2026年Cochrane综述发现八项药物试验仅有小而异质的效应，未确定TBI后疲劳的首选药物[24??]。尽管临床上使用文拉法辛或度洛西汀治疗TBI后疲劳，但尚无TBI特异性研究评估。然而，TBI与未被诊断的生长激素缺乏相关，近期中等确定性证据提示褪黑素、重组人生长激素、精神兴奋剂、阿托伐他汀和单胺能稳定剂(-)-OSU6162可能轻微减轻疲劳[24??,25]。然而，阿托伐他汀和(-)-OSU6162在TBI后疲劳中的证据仍不确定[24??]。此外，莫达非尼对TBI后过度白天嗜睡已显示获益，但对TBI后疲劳直接作用的证据仍不一致[26]。总体而言，针对TBI后疲劳的药物干预仍具挑战性，目前尚不能得出明确推荐[24??]。

尽管淡漠在TBI后也很常见，并与较差生产力和生活满意度相关[27]，但在回顾期内未发现专门针对TBI后淡漠的药物治疗试验，特别是瑞波西汀尚未在TBI人群中研究。近期哌甲酯证据不足以确立对淡漠的疗效[22]。

行为失调和激越：TBI后激越需要区分急性意识混乱状态、PTA相关激越和持续性行为失调。药理学证据仍具异质性，治疗应首先解决可逆诱因，同时尽量减少可能损害认知和康复参与的镇静。一项更新的系统综述发现大多数药物证据不足；普萘洛尔显示减少激越强度的适度证据，但未减少频率[28??]。

然而，这是否反映了直接作用于激越的效果，还是对伴随的焦虑相关症状的改善，目前尚不确定。右美托咪定在重症监护中显示出潜在的获益[28??]，但欧洲药品管理局（EMA）的安全通告警示，在SPICE III研究中，右美托咪定在65岁及以下危重患者中死亡率升高[29,30]。苯二氮卓类和抗精神病药物（尤其是氟哌啶醇）需谨慎使用，因为存在镇静和认知方面的不良反应[28??]。创伤性脑损伤后的抑郁症

创伤性脑损伤（TBI）后抑郁症十分常见，可能损害康复参与、功能恢复和健康相关生活质量（HRQoL）[8,15,31–33]。针对TBI的抗抑郁药物治疗特异性证据仍然有限且不一致，治疗通常依赖于从原发性抑郁障碍中推断出的证据。伤前的精神科病史以及创伤后抑郁症状与复发性重性抑郁障碍之间的鉴别应指导治疗决策。与卒中后抑郁不同，TBI后抑郁的证据仍然薄弱，无法推荐特定药物或药物类别；然而，部分TBI患者可能从抗抑郁治疗中获益[33]。一项荟萃分析发现，西酞普兰在治疗抑郁症状或改善生活质量方面并不优于安慰剂[34]，凸显了高质量干预试验填补这一证据缺口的必要性。目前正在进行的STOP-D多中心临床试验正在评估早期多中心干预是否能够预防无重性抑郁障碍病史患者的TBI后抑郁[35?]。创伤性脑损伤后的焦虑和创伤后应激障碍

针对TBI相关焦虑障碍和创伤后应激障碍（PTSD）的特异性药理学证据仍然稀少，治疗主要遵循非TBI人群的推荐，心理治疗仍然是核心。一项退伍军人回顾性队列研究发现，无论TBI状态如何，氯胺酮/艾司氯胺酮治疗后PTSD症状均有所改善，但非对照设计无法进行因果推断[36]。镁-伊博加因也在退伍军人TBI患者及经历反复爆炸暴露和战斗的患者中进行了研究，但目前证据主要以机制性为主，尚未证实对PTSD的特异性疗效，仍需重复验证[37]。

目前尚未检索到针对TBI后广泛性焦虑障碍、惊恐障碍、广场恐惧症、社交焦虑障碍或特定恐惧症的药物临床研究。心理治疗仍然是核心手段，药物治疗主要依赖于从非TBI人群中推断出的经验。睡眠、睡眠-觉醒节律和疲劳

睡眠-觉醒障碍在TBI后十分常见且具有临床重要性。睡眠障碍可能加重认知功能障碍、情绪症状和疲劳，从而限制康复参与。

通用睡眠指南推荐将失眠认知行为疗法（CBT-I）作为一线治疗[38,39]，越来越多的TBI特异性证据支持其应用[40,41??]。CBT-I还可能改善TBI后的抑郁症状、PTSD症状、头痛和疲劳，尽管这些次要结局的证据仍然有限[42]。

苯二氮卓类和Z类药物需谨慎使用，因为它们存在依赖性、跌倒风险增加、快速眼动睡眠（REM）抑制、认知不良反应和行为抑制不足等风险[43]。

褪黑素可能有助于稳定TBI后常受干扰的睡眠-觉醒节律。它可能改善主观睡眠质量，且安全谱与安慰剂相当[44]。除对睡眠的影响外，曲唑酮和褪黑素在部分非TBI人群中也总体表现为中性或潜在的认知获益，尽管结果存在异质性，且未能确立直接增强认知的效果[38,44–46]。褪黑素制剂可根据睡眠表型进行调整，速释制剂针对入睡困难，缓释制剂针对睡眠维持困难。

曲唑酮具有独特的药理学特征，属于血清素受体拮抗剂再摄取抑制剂（SARI）类药物。在低剂量非抗抑郁范围（25–75 mg/天）时，其受体结合谱以高亲和力拮抗5-HT2A、5-HT2B、5-HT2C、H1和α1-肾上腺素能受体为主，同时伴有中等程度的血清素转运体（SERT）抑制。这种受体层次结构促进慢波睡眠（睡眠N3期），增强睡眠连续性，同时避免可能损害认知的抗胆碱能负担[47]。

低剂量曲唑酮缺乏明显的毒蕈碱受体亲和力，这为脑损伤患者的神经康复提供了潜在优势。这种抗胆碱能保留特性可能减少与抗胆碱药物相关的认知和外周不良反应，包括记忆力减退、尿潴留、便秘和谵妄。然而，风险-获益权衡应逐例评估，曲唑酮在改善睡眠时不应被视为无风险[48,49]。最近发表的一项随机试验方案正在比较曲唑酮、褪黑素及其联合用药对TBI后失眠、疲劳和日间嗜睡的效果[50?]。预期结果可为TBI特异性睡眠-觉醒障碍的管理提供指导。创伤后头痛和疼痛

创伤后头痛是TBI后最常见的症状之一，尤其是在轻度TBI之后[51]。持续性创伤后头痛与偏头痛患者和无头痛TBI患者的脑结构模式截然不同[52]。持续性创伤后头痛的预测因素包括年龄较轻、女性、损伤严重程度较高、抑郁症状、疲劳、颈部疼痛和视力问题[53]，凸显了在TBI神经康复期间进行症状针对性治疗的重要性。尽管大多数病例在前3个月内改善，但超过四分之一的患者在12个月时仍有症状[53]。此外，血清CGRP（降钙素基因相关肽）升高被提出作为一种候选生物标志物[54]，可能有助于未来TBI试验中患者分层的改善。

尽管临床负担显著，TBI特异性证据仍然有限[55??]，药物治疗主要根据表型进行指导，并从非TBI人群的推荐中推断而来。最近发表的一项前瞻性非随机队列研究在丹麦两家三级头痛中心对58例平均病程为36个月的持续性创伤后头痛患者进行了为期1年的多学科开放标签干预评估[56?]。头痛频率减少了每月1.7天，但未观察到头痛或相关症状的临床显著改善。坎地沙坦、阿米替林和加巴喷丁分别被28%、6.5%和22%的使用者报告为有效。这些结果凸显了目前可用治疗方法的有限疗效，以及更好地理解创伤后头痛病理生理学的必要性以指导靶向治疗。目前尚未有研究分析度洛西汀或文拉法辛治疗创伤后头痛。

阿米替林体现了神经康复中的核心权衡：潜在的头痛或睡眠获益必须与抗胆碱能、镇静、体位性和认知不良反应进行平衡[57–63]。阿米替林的证据仍然混杂。美国退伍军人事务部/国防部（VA/DoD）头痛指南同样未推荐针对创伤后头痛的特异性阿米替林方案，而是推断了一般性头痛预防的剂量方案（睡前10 mg，逐渐调整至通常的20–50 mg范围）[64]。

最近的一项系统综述在一例小型无对照平民TBI样本中发现了CGRP单克隆抗体依瑞奈尤单抗的初步获益，但存在严重偏倚风险，因此仍需未来研究验证[55??]。同一综述在退伍军人的创伤后头痛中也发现了α1-肾上腺素能受体拮抗剂哌唑嗪的初步证据，但需要重复验证和确认[55??]。鉴于其用于PTSD相关噩梦的治疗，在TBI康复过程中应评估共病的PTSD和噩梦情况。

在创伤后头痛伴激越的患者中，可考虑使用普萘洛尔以限制多重用药，因为其在偏头痛预防中的作用以及潜在的减少激越的效果。类似地，丙戊酸可能限制偏头痛样创伤后头痛伴PTSD患者的多重用药，而当偏头痛和紧张性表型重叠时可考虑阿米替林。

在这些适应症中，个体化治疗选择需要平衡潜在的 symptomatic获益与镇静、认知、抗胆碱能、心血管和依赖性相关风险。与这种获益-风险评估相关的阿米替林的药理学和安全特征总结于表2。

表2 阿米替林：药理学特征、安全性及临床剂量

| 领域 | 阿米替林 |
|------|----------|
| 药理学 | 强效抑制血清素和去甲肾上腺素再摄取；通过增强钙依赖性脱敏和开放通道阻滞抑制NMDA受体[57,58]。主要通过对毒蕈碱M1、组胺H1和α1-肾上腺素能受体的拮抗作用引起镇静、口干、便秘和体位性低血压[57]；5-HT2A拮抗作用可能有助于睡眠和抗焦虑[57]。 |
| 药代动力学 | 主要为CYP2D6和CYP2C19的底物，个体间差异大，受性别、年龄和药物基因组学影响[59]。 |
| 心脏安全性 | QTc间期延长和心脏钠通道阻滞，存在QRS波增宽、室性心律失常和低血压风险；与其他致心律失常药物合用时需谨慎或避免使用[60]。 |
| 血清素能相互作用 | 与合用的血清素能药物（如MAOI）存在血清素综合征风险；具有临床意义的联合用药需谨慎或属禁忌。 |
| 剂量 | 低剂量即可对神经病理性疼痛/头痛有效（<75 mg/天），而抗抑郁剂量较高（最高150 mg/天）；镇静作用适合睡前给药；每日两次给药仅限于年轻患者的高抗抑郁剂量[59]。 |
| 神经康复中的获益-风险 | 强效抗胆碱能活性存在尿潴留、粪块阻塞、意识混乱和跌倒风险，并与认知下降相关；α1-阻滞引起的体位性低血压增加额外的跌倒风险。在老年或认知脆弱的患者以及TBI神经康复期间需特别注意[61,62,63]。 |
| 创伤后头痛剂量（VA/DoD） | 未推荐PTH特异性方案；VA/DoD头痛指南推断了一般性头痛预防方案——初始睡前10 mg，缓慢滴定至通常睡前20–50 mg。 |

表2中的药理学概念基于18个月以上的参考文献，反映了这些药物分子长期使用的历史；大多数数据摘自各自的产品特性摘要（SmPCs）。CYP，细胞色素P450；MAOI，单胺氧化酶抑制剂；NMDA，N-甲基-D-天冬氨酸；PTH，创伤后头痛；QTc，校正QT间期；VA/DoD，退伍军人事务部/国防部。

结论

TBI后的药物治疗应作为多学科神经康复的补充。治疗应结合持续的用药审查和可能限制康复的药物的去处方化，以及对明确界定的认知、行为、情绪、疲劳相关和睡眠-觉醒靶标的个体化治疗。未来TBI特异性试验应确定症状改善是否能转化为更好的康复参与、功能独立性和长期健康相关生活质量。

致谢

无。

资金支持

无。

利益冲突

不存在利益冲突。

参考文献和推荐阅读

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