《International Journal of Immunopathology and Pharmacology》：Association of admission neutrophil-to-lymphocyte ratio and neutrophil-and-monocyte-to-lymphocyte ratio with in-hospital mortality in acute heart failure: A secondary analysis of a cross-sectional study
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摘要
背景：炎症参与心力衰竭（heart failure, HF）的进展，易获得的炎症生物标志物可能提供预后信息。本研究评估了入院中性粒细胞-淋巴细胞比值（neutrophil-to-lymphocyte ratio, NLR）和中性粒细胞-单核细胞-淋巴细胞
摘要
背景：炎症参与心力衰竭（heart failure, HF）的进展，易获得的炎症生物标志物可能提供预后信息。本研究评估了入院中性粒细胞-淋巴细胞比值（neutrophil-to-lymphocyte ratio, NLR）和中性粒细胞-单核细胞-淋巴细胞比值（neutrophil-and-monocyte-to-lymphocyte ratio, NMLR）与急性心力衰竭住院死亡率之间的关联及其区分能力。
方法：本项横断面研究的二次分析纳入了2024年5月1日至10月31日期间，在坦桑尼亚乞力马扎罗基督教医学中心连续收治的年龄≥14岁的急性HF患者。入院NLR和NMLR根据常规血液学参数计算，因其呈偏态分布，在进行逻辑回归分析前进行了自然对数转换。采用单变量和多变量二元逻辑回归评估其与住院死亡率的关联；单变量分析中p<0.10的变量被考虑纳入多变量模型。受试者工作特征（receiver operating characteristic, ROC）曲线分析用于评估区分能力并确定研究特异性阈值。
结果：在290例患者中，228例（78.6%）出院，62例（21.4%）死亡。较高的LN(NLR)在单变量分析中与死亡率相关（粗比值比[cOR]: 1.47; 95%置信区间[CI]: 1.11–1.96; p=0.008），并在调整后仍保持独立相关性（校正后比值比[aOR]: 1.45; 95% CI: 1.04–2.01; p=0.028）。同样，LN(NMLR)也与死亡率相关（cOR: 1.47; 95% CI: 1.10–1.97; p=0.009），并在调整后保持独立相关性（aOR: 1.44; 95% CI: 1.03–2.02; p=0.032）。NLR和NMLR显示出中等程度的区分能力，曲线下面积（area under the curve, AUC）分别为0.625（95% CI: 0.544–0.705）和0.624（95% CI: 0.543–0.705）。NLR的阈值为5.35，NMLR的阈值为6.47。
结论：较高的入院NLR和NMLR与住院死亡率独立相关，并显示出中等程度的区分能力。这些廉价的生物标志物可能有助于补充临床风险分层，但本研究确定的阈值尚需外部验证。
论文解读：入院NLR与NMLR对急性心力衰竭住院死亡率的预测价值
1. 研究背景与研究目的
心力衰竭（heart failure, HF）是全球主要的健康挑战之一，尽管指南指导的药物治疗不断进步，但其仍是导致住院、死亡和医疗保健支出的主要原因。炎症在HF的病理生理学和进展中扮演核心角色，可促进心肌细胞凋亡、心肌纤维化、氧化应激和不良心室重构。因此，多种炎症生物标志物被研究用于HF的预后评估。其中，中性粒细胞-淋巴细胞比值（neutrophil-to-lymphocyte ratio, NLR）作为反映先天炎症激活与适应性免疫调节平衡的指标，已在包括HF在内的多种心血管疾病中被证实与疾病严重程度和不良临床结局相关。然而，关于NLR在HF中的独立预后价值的研究结果并不一致，且来自撒哈拉以南非洲地区的证据尤为匮乏。
中性粒细胞-单核细胞-淋巴细胞比值（neutrophil-and-monocyte-to-lymphocyte ratio, NMLR）是一个新兴的炎症生物标志物，它整合了中性粒细胞和单核细胞计数相对于淋巴细胞计数的信息，可能捕捉到超越NLR的全身性炎症反应的其他组分。单核细胞在心肌炎症、巨噬细胞活化、细胞外基质重塑和心脏纤维化中发挥重要作用，这些都参与了HF的进展。尽管如此，与NLR不同，支持NMLR在HF中临床应用价值的证据仍然有限，尤其是在撒哈拉以南非洲人群中。
为此，本研究旨在评估入院NLR和NMLR与急性HF患者住院死亡率之间的关联及其区分能力。研究人员假设，较高的入院NLR和NMLR与住院死亡风险的增加相关，并可能为资源有限环境下的早期风险分层提供廉价、便捷的补充信息。
2. 关键技术与方法
本研究是一项对前瞻性横断面研究的二次分析，数据来源于坦桑尼亚乞力马扎罗基督教医学中心（Kilimanjaro Christian Medical Centre, KCMC）。研究对象为2024年5月1日至10月31日期间连续收治的、符合弗雷明汉心力衰竭诊断标准（Framingham Heart Failure Diagnostic Criteria）的290例年龄≥14岁的急性HF住院患者。关键的技术方法包括：
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样本队列来源：单一医院（KCMC）的住院患者队列。
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实验室检测：在急诊科初始就诊时、入院前及启动指南指导药物治疗前采集外周静脉血，使用Mindray BC-3200全自动血液分析仪进行全血细胞计数分析。
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指标计算：NLR由中性粒细胞绝对计数除以淋巴细胞绝对计数得出；NMLR由（中性粒细胞+单核细胞）绝对计数之和除以淋巴细胞绝对计数得出。
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统计分析：由于NLR和NMLR呈偏态分布，对其进行自然对数转换后进行逻辑回归分析。首先进行单变量二元逻辑回归，将p<0.10的变量纳入相应的多变量逻辑回归模型。NLR和NMLR因强相关性而被分别置于两个独立的模型中进行分析。同时，采用受试者工作特征（ROC）曲线分析评估NLR和NMLR对住院死亡率的区分能力，并基于约登指数（Youden index）确定研究特异性的最佳阈值。
3. 研究结果
基线特征与住院结局
在290例患者中，228例（78.6%）存活出院，62例（21.4%）在住院期间死亡。死亡组患者中，失业率更高（58.1% vs. 45.6%，p=0.003），而高血压在出院组更常见（65.8% vs. 48.4%，p=0.012）。慢性肾脏病在死亡组更常见（21.0% vs. 11.0%，p=0.038）。β受体阻滞剂在出院组使用更多（38.2% vs. 21.0%，p=0.012），而血管扩张剂在死亡组使用较少（4.8% vs. 17.5%，p=0.014）。死亡组患者的功能受限更严重，96.8%为纽约心脏协会（New York Heart Association, NYHA）分级III/IV级，而出院组为85.1%（p=0.015）。此外，死亡组中改良早期预警评分（modified early warning score, MEWS）为危重级的比例显著更高（41.9% vs. 18.0%，p<0.001）。心电图方面，束支传导阻滞（25.8% vs. 14.5%，p=0.035）和室性早搏（premature ventricular contractions, PVC）（19.4% vs. 9.6%，p=0.035）在死亡组更常见。两组在左心室射血分数（left ventricular ejection fraction, LVEF）和三尖瓣环收缩期位移（tricuspid annular plane systolic excursion, TAPSE）方面无显著差异。
炎症生物标志物的分布与区分能力
通过箱线图展示，死亡组患者的入院NLR和NMLR水平均表现出更高的集中趋势和更大的离散度。ROC分析显示，NLR和NMLR均具有中等程度的区分能力：NLR的曲线下面积（AUC）为0.625（95% CI: 0.544–0.705；p=0.003），NMLR的AUC为0.624（95% CI: 0.543–0.705；p=0.003）。研究确定的住院死亡率阈值分别为：NLR为5.35（敏感性63%，特异性61%），NMLR为6.47（敏感性60%，特异性66%）。
逻辑回归分析
在单变量分析中，较高的LN(NLR)（粗比值比[cOR]: 1.47; 95% CI: 1.11–1.96; p=0.008）和LN(NMLR)（cOR: 1.47; 95% CI: 1.10–1.97; p=0.009）均与住院死亡风险增加显著相关。在多变量调整后，这种关联依然独立存在：LN(NLR)每增加一个单位（对应原始NLR值增加约2.72倍），住院死亡风险增加45%（校正后比值比[aOR]: 1.45; 95% CI: 1.04–2.01; p=0.028）；LN(NMLR)每增加一个单位，风险增加44%（aOR: 1.44; 95% CI: 1.03–2.02; p=0.032）。其他独立与住院死亡率相关的因素包括：失业/无收入、未接受β受体阻滞剂治疗、NYHA III/IV级、危重MEWS、束支传导阻滞、室性早搏以及合并慢性肾脏病等。值得注意的是，高血压与较低的死亡风险独立相关。
4. 讨论与结论
讨论总结
本研究结果表明，入院时的NLR和NMLR是急性HF患者住院死亡的独立预测因子。这与既往研究中NLR在HF中的预后价值相一致。NLR通过整合中性粒细胞增多（代表先天免疫激活）与相对淋巴细胞减少（代表适应性免疫抑制），反映了急性HF状态下伴随的全身炎症激活、神经激素应激和组织损伤。对于NMLR，其包含了单核细胞的信息，单核细胞在心肌损伤、炎症信号传导、细胞外基质重塑和纤维化过程中发挥关键作用，这为其与不良HF结局的关联提供了生物学合理性。
然而，研究强调，尽管NLR和NMLR与死亡率存在统计学上的显著关联，但其AUC值（约0.625）表明它们仅具有中等程度的区分能力，不足以作为独立的死亡率预测工具，更适合作为临床风险评估的补充指标。此外，研究指出，这些炎症指标的升高可能并非特异地反映心肌炎症，而是急性HF状态下整体生物学应激负荷的标志。研究还讨论了慢性肾脏病、未使用β受体阻滞剂、心电图中束支传导阻滞和室性早搏等因素与不良预后的关联，并指出药物（如钙通道阻滞剂、盐皮质激素受体拮抗剂[MRA]、钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂[SGLT2i]）与炎症标志物的关联更可能是由指征混杂（即病情更重的患者被优先处方这些药物）所致，而非药物的直接促炎效应。
研究结论翻译
在因急性HF住院的患者中，较高的入院NLR和NMLR与住院死亡率的增加独立相关。这两种生物标志物均显示出中等程度的区分能力，并可能为已有的临床评估提供补充性的预后信息。其低成本和在常规检查中的易得性使其在资源有限的地区进行早期风险分层时具有潜在价值；然而，本研究中确定的研究特异性阈值在应用于临床之前，仍需进行外部验证。
