《Rare Disease and Orphan Drugs Journal》：Pseudo-dominant Wilson disease with an unresolved third-generation ATP7B finding
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威尔逊病是一种常染色体隐性遗传铜代谢障碍性疾病，由腺苷三磷酸酶（ATPase）铜转运β基因（ATP7B）的致病性变异引起。研究人员描述了一个来自中国内蒙古的汉族家系：连续两代经遗传学确诊为假显性威尔逊病，而第三代亲属的分子诊断未解。全外显子测序（WES）及Sa
威尔逊病是一种常染色体隐性遗传铜代谢障碍性疾病，由腺苷三磷酸酶（ATPase）铜转运β基因（ATP7B）的致病性变异引起。研究人员描述了一个来自中国内蒙古的汉族家系：连续两代经遗传学确诊为假显性威尔逊病，而第三代亲属的分子诊断未解。全外显子测序（WES）及Sanger分离分析显示，先证者携带c.2621C>T（p.Ala874Val）与c.2333G>T（p.Arg778Leu）且呈反式排列。其儿子和女儿携带c.2621C>T（p.Ala874Val）与c.2975C>T（p.Pro992Leu）；由于已故父亲无法接受检测，二人的反式构型及p.Pro992Leu的父源依据家系推断得出。22岁的外孙此前有临床诊断，但仅检测到单等位基因c.2621C>T，Kayser-Fleischer（K-F）环阴性，WES未发现第二个ATP7B变异。该家系提示，在临床与分子诊断不一致时，需谨慎进行等位基因相位分配、配偶及后代筛查，并谨慎协调二者关系。
威尔逊病（WD）是一种常染色体隐性遗传的铜代谢障碍性疾病，由腺苷三磷酸酶（ATPase）铜转运β基因（ATP7B）致病性变异引起，导致铜在肝脏和脑等器官蓄积。由于WD为常染色体隐性遗传，分子确诊通常需要两条ATP7B等位基因均携带致病性变异。假显性遗传指患者与携带致病性ATP7B等位基因的配偶生育，使常染色体隐性遗传病在连续世代中呈现垂直传递。然而，当父亲已故无法检测，或第三代仅检出单等位基因变异时，如何准确判定相位和分子诊断成为临床难题。为此，研究人员报告了一个内蒙古汉族家系，连续两代经遗传学确诊为假显性WD，而第三代外孙的分子诊断未解，旨在强调谨慎的相位分配、配偶及后代筛查以及临床与分子诊断的整合。
该家系研究表明，先证者（I-2）及其两个孩子（II-1、II-2）均符合WD双等位基因致病性变异的分子诊断，分别携带c.2621C>T（p.Ala874Val）与c.2333G>T（p.Arg778Leu）或c.2621C>T与c.2975C>T（p.Pro992Leu）；其中，先证者两变异反式由Sanger分离分析证实，子女中p.Pro992Leu的父源和反式相位依据家系推断。外孙（III-1）仅检出单等位基因c.2621C>T，且无Kayser-Fleischer（K-F）环，全外显子测序（WES）未发现第二个ATP7B变异，回顾性Leipzig评分为3分，属“可能诊断”而非确诊。该家系提示，假显性WD的遗传咨询应避免将未解的单等位基因个体计为第三个患病世代，具有重要的诊断和咨询意义。
关键技术方法方面，研究人员对5名家系成员（先证者、其子、其女、其外孙及女婿）进行了表型驱动的全外显子测序（WES），测序覆盖约2.07万个基因编码外显子及侧翼序列，并比对至GRCh37/hg19。WES数据同时用于拷贝数变异（CNV）分析，以评估跨相邻外显子的缺失/重复。所有候选ATP7B变异经Sanger测序进行正交验证和家系分离分析。变异分类遵循美国医学遗传学与基因组学学会/分子病理学协会（ACMG/AMP）标准。此外，采用Leipzig评分系统对家系成员的临床和分子证据进行回顾性评分。样本来源为中国内蒙古的汉族非近亲家系。
研究结果如下。
先证者（I-2）：67岁女性，2013年54岁时因腹胀诊断肝型WD，当时存在肝硬化、脾大、K-F环和血清铜蓝蛋白0.03 g/L。2026年因失代偿性肝硬化、腹水、食管静脉曲张入院，治疗前24 h尿铜为186.1 μg/24 h，回顾性Leipzig总分10分，确诊WD。WES检出c.2621C>T和c.2333G>T，Sanger分离证明二者反式。
先证者之子（II-1）：36岁男性，23岁无症状时诊断肝型WD，有脾大、铜蓝蛋白0.03 g/L，无K-F环。后续出现肝硬化、门静脉高压，2026年发生失代偿，有食管胃底静脉曲张和少量腹水。排除治疗暴露的尿铜后Leipzig评分7分，仍支持确诊。基因检测显示携带c.2621C>T和c.2975C>T。
先证者之女（II-2）：46岁女性，29岁时因腹痛、腹胀、震颤、头痛等诊断以肝型为主的WD，反复无K-F环，脑MRI正常。2025年因进行性脾功能亢进行脾切除及断流术。治疗前24 h尿铜1,670.1 μg/24 h，Leipzig总分9分，确诊。基因检测结果与儿子相同。
先证者之外孙（III-1）：22岁男性，约10年前因铜蓝蛋白0.13 g/L、24 h尿铜103 μg/24 h及杂合ATP7B变异被临床诊断WD并开始青霉胺治疗。近期评估无症状，K-F环阴性，铜蓝蛋白0.143 g/L，治疗中尿铜降至24.6 μg/24 h，但ALT 90-98 U/L、AST 41-47 U/L轻度升高。WES仅检出单等位基因c.2621C>T，无第二个致病性ATP7B变异或表型相关CNV，回顾性Leipzig评分3分，分子诊断未解。
遗传检测方法：对上述家系成员进行WES，平均靶区深度和≥20×覆盖率均符合实验室要求；Sanger测序用于验证c.2333G>T、c.2621C>T和c.2975C>T。所有三个ATP7B变异按ACMG/AMP标准均分类为致病性，但ClinVar记录存在个别冲突，大多数提交支持致病或可能致病。
遗传发现与分离分析：分离分析显示先证者将c.2621C>T单独传给其子女，而不伴随c.2333G>T，从而证明先证者两变异反式。儿子和女儿均携带c.2621C>T与c.2975C>T，因c.2975C>T不存在于先证者，且两个同胞均存在，故推断来自已故父亲。女婿WES未检出致病性ATP7B变异；外孙仅携带母源c.2621C>T，因此先证者和两个孩子为双等位基因WD，而外孙不满足分子确诊标准。
讨论部分指出，假显性WD此前已有报道，但本家系仅适用于从先证者到其两个确诊子女的传递；外孙因双等位基因未确立，不应计入第三代。单等位基因杂合变异并不足以诊断常染色体隐性遗传病，且携带者可出现铜代谢指标轻度异常；外孙的铜蓝蛋白和尿铜异常分别贡献1分，加上单变异1分，形成Leipzig总分3分，提示“可能诊断”而需更多证据。当前检测仅见母源p.Ala874Val，其父亲WES无致病性变异，这些结果更符合单等位基因携带状态而非WD确诊。但WES不能排除深部内含子、调控区或复杂结构变异，必要时可考虑多重连接探针扩增技术（MLPA）、全基因组测序（WGS）、长读长测序或RNA分析。遗传咨询方面，若人群中携带率约为1/90，患者后代患病概率约1/180；2026年系统综述估计中国汉族ATP7B携带率2.51%，则相应后代患病概率约1.26%（约1/80），但这些为人群近似值，仍需配偶特异性检测。
研究结论：研究人员描述了一个连续两代经遗传学确诊假显性WD的中国家系。分离分析证明先证者的两个ATP7B变异呈反式；其子女中p.Pro992Leu的父源及反式相位因父亲已故且未检测而仅为推断。外孙仅携带单等位基因p.Ala874Val，回顾性Leipzig评分为3分，对应需要更多证据的“可能诊断”，其分子诊断仍未解决。该家系强调严格的相位判读、配偶和后代筛查，以及在临床与分子诊断不一致时保持审慎。
