超越主要终点：从“阴性”AIH试验中学习

《Hepatology》：Beyond the primary endpoint: Learning from “negative” AIH trials

　　α-1抗胰蛋白酶缺乏症（AATD）是一种遗传性疾病，由SERPINA1基因突变引起，易导致肺部疾病和肝脏疾病。1 AATD相关肝病（AATD-LD）在美国被发现，1969年明尼苏达州的一组研究人员将10名婴儿的肝硬化与循环血清蛋白缺乏联系起来，并描述了一种“先前未被识别的遗传性疾病”。2 虽然儿科AATD-LD由多个联盟以及瑞典新生儿筛查项目进行了系统评估，但成人AATD-LD长期未得到充分描述。3 近50年后，一项美国研究首次对AATD-LD进行了系统的定量组织学特征描述。? 结合一项大型欧洲研究，这些研究揭示了纯合Pi*Z突变（即Pi*ZZ基因型）个体中显著肝纤维化的高患病率，而该基因型是严重AATD的主要病因。?,? 值得注意的是，Pi*ZZ仅在1/3000的欧洲裔个体中检测到，而杂合Pi*Z突变（Pi*MZ基因型）在3%–4%的白种人中发现。1 最后，对基于社区的英国生物银行队列（约50万名受试者）进行系统分析，对两个最相关的AATD变异（即Pi*S和Pi*Z）进行阵列基因分型，结果显示Pi*MZ和Pi*ZZ基因型个体发生肝纤维化/肝硬化的风险分别增加2倍和20倍。? 越来越多的证据促使近期一项由美国主导的多学会指南建议对肝病患者进行广泛的AATD检测。? 然而，关于AATD-LD的真实世界数据和纵向评估仍然匮乏。为解决这一问题，Bastaich等人? 研究了退伍军人肝病分析（VALID）队列中的AATD检测和主要不良肝脏结局的发展情况，该队列包含约430万名退伍军人，这些退伍军人有记录的ICD-9或ICD-10慢性肝病诊断或肝损伤证据。? 为尽可能多地检测AATD个体，他们同时使用遗传学证据和显著降低的血清AAT水平来指示严重AATD。尽管血清水平单独不足以确诊，但它们是一种有用的替代指标，因为超过95%的严重AATD病例由Pi*ZZ基因型引起。1 该研究的第一个主要发现是，即使使用这些扩展标准，AATD检测也仅覆盖不到1%的参与者。? 尽管先前多项研究表明AATD仍高度未诊断（表1），? 但这些数据表明AATD-LD的诊断缺口尤其严重。这一观察的重要性不容低估，因为AATD在临床上通常不显眼，常模仿常见疾病如慢性阻塞性肺疾病或代谢功能障碍相关肝病。事实上，它赋予了一种遗传易感性，并被多种环境因素如肥胖、糖尿病或饮酒进一步放大。3 此外，AATD是活跃临床试验领域，及时诊断有助于个体获得有前景的研究性化合物，并推进创新候选药物的开发。3

**表1 显示AATD未诊断的研究**

| 作者，参考文献 | 人群 | 发现 |
|---|---|---|
| Bastaich等? | 已有肝病的个体 | AATD检测不到1%的参与者 |
| Nakanishi等? | 基于人群的队列 | 在458,164名UKB参与者中，140名为Pi*ZZ基因型，仅9名（6.4%）被诊断为AATD |
| Shah等1? | 肝移植个体 | 在1473份移植肝病理报告中，117份（7.9%）显示提示AATD的PAS阳性颗粒 → 36例（30.8%）在肝移植前确诊AATD，46例（39.3%）在肝移植后确诊 |
| Evain等11 | 肝移植个体 | 在58例PAS-D阳性球状物患者中，40%在肝移植前诊断，15%在肝移植后诊断。45%的病例疑似诊断从未得到确认 |

**缩写：** AATD，α-1抗胰蛋白酶缺乏症；PAS，过碘酸雪夫染色；PAS-D，淀粉酶消化后过碘酸雪夫染色；Pi*ZZ，Pi*Z变异纯合的AAT基因型；UKB，英国生物银行。

利用22,537名经基因分型的退伍军人中352,612人年的随访数据，作者证明了在最重要的AATD基因型（Pi*MZ、Pi*SZ和Pi*ZZ）中，主要不良肝脏结局（定义为肝功能失代偿、肝细胞癌、肝移植或肝相关死亡）的风险呈明显的阶梯式递增。基因型与肥胖的交互作用证实，Z等位基因携带是一种疾病修饰因子，其临床外显率受代谢因素增强。3

尽管本研究提供的随访数据量目前无与伦比，尤其是对于Pi*ZZ受试者，但报告的比值比需要在肝病队列的背景下解读，因为它们与先前基于人群的分析（如英国生物银行队列或上述欧洲α-1肝病研究组的工作）不同。? 然而，这一差异也是一项优势，因为两种分析在不同临床场景中均有帮助。基于人群的方法适用于为没有既往肝病、因肺部症状或通过家族检测而鉴定的个体提供咨询，而当前数据应适用于门诊肝病诊所环境。它们与先前描述AATD-LD患者可能比其他肝病病因个体进展更快12 并因此需要更频繁监测的研究相符。最后，Bastaich及其同事分享了关于肝细胞癌风险的重要新数据，该风险在AATD-LD背景下仍研究不足。虽然AATD与非AATD个体的风险没有显著差异，但Pi*ZZ个体的风险略高，而Pi*MZ个体则没有。? 这让人联想到英国生物银行的数据，该数据显示Pi*ZZ而非Pi*MZ受试者的肝细胞癌风险较高。? 然而，鉴于证据水平较低且Bastaich及其同事报告的风险仅轻微增加，肝细胞癌监测目前应仅限于伴有肝硬化的AATD患者，正如近期指南文件所建议的。?

虽然AATD检测频率极低令人担忧，但应强调VALID队列源于截至2025年收集的临床数据，即Loomba等人? 领导的2026年多学会共识发布之前，且许多数据是在最近AATD-LD相关临床证据激增之前收集的。然而，其他几项指南已推荐AATD检测的适应证。例如，2003年ATS/ERS指南建议对不明原因肝病的成人进行检测。这些建议在2016年Alpha-1基金会临床实践指南中得到了重申。

Bastaich及其同事证明，AATD-LD是一种需要照顾慢性肝病患者的医疗保健提供者密切关注疾病。鉴于当前治疗试验的激增，各学会现在有机会与患者倡导组织合作，将证据和相应指南转化为常规实践。虽然AATD-LD诞生于美国，但我们都应更好地早期诊断该疾病（表1），从而支持DNA/RNA编辑或RNA沉默等新型转化疗法的发展。