《Frontiers in Microbiology》：Outbreak of penicillin-susceptible, eta-positive Staphylococcus aureus in a neonatal intensive care unit
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中文摘要翻译：
金黄色葡萄球菌（Staphylococcus aureus）是引起伤口感染最常见的微生物之一，多重耐药菌株在新生儿重症监护病房（NICU）中的暴发是重大关注问题。在德国，国家感染控制指南强烈建议在这些病房中对患者进行多重耐药菌定植筛查。由青霉素
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金黄色葡萄球菌（Staphylococcus aureus）是引起伤口感染最常见的微生物之一，多重耐药菌株在新生儿重症监护病房（NICU）中的暴发是重大关注问题。在德国，国家感染控制指南强烈建议在这些病房中对患者进行多重耐药菌定植筛查。由青霉素敏感菌株引起的暴发较少被报道。2024年初的几个月内，在20名婴儿中检测到青霉素敏感的金黄色葡萄球菌，其中10名发展为确诊感染，主要表现为化脓性结膜炎。研究人员采用累积和（CUSUM）控制图应用于2021年1月至2025年12月的每月获得病例数，识别出2023年12月至2024年5月期间的一次暴发。非暴发期检出率为每月1.17例患者，暴发期间上升至每月3.33例患者（p < 0.001）。感染数量也显著升高，暴发期内每月1.67例感染，而非暴发期为每月0.30例（p < 0.001）。确诊感染患者的中位胎龄低于仅定植患者（214.5天对比243.5天，p = 0.029）。来自三名受影响儿童的4株分离株接受了详细分型。所有分离株均具有相同的spa型（t328）、序列型（ST15）和复合型（CT-38152）。在核心基因组多位点序列分型（cgMLST）分析中，这些分离株形成一个单一簇。所有4株分离株均携带eta基因，提示具有表达表皮剥脱毒素A的潜力。在实施一系列强化感染控制措施后，未再出现与暴发相关的检出。作为应对措施的一部分，由于系统性的可识别工作人员筛查受数据保护要求限制，所有工作人员均被提供自愿匿名鼻腔金黄色葡萄球菌定植筛查，并在适当时获得莫匹罗星去定植治疗。虽然无法确定各项干预措施的单独贡献，但时间关联性提示综合感染控制措施可能有助于控制此次暴发。本报告表明，抗生素敏感病原体可在NICU中引起暴发。纳入敏感病原体的监测可能有助于发现和流行病学评估可疑聚集性病例。
论文主体解读：
一、研究背景与问题
金黄色葡萄球菌是新生儿尤其是早产儿院内感染的重要病原体。传统上，新生儿重症监护病房的感染控制监测主要聚焦于多重耐药菌，尤其是耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）。然而，甲氧西林敏感的金黄色葡萄球菌（MSSA），包括青霉素敏感菌株，同样可能在NICU内传播并引起具有临床意义的暴发。与MRSA相比，敏感金黄色葡萄球菌菌株的传播特征研究较少。除抗菌药物耐药性外，金黄色葡萄球菌的致病潜力还受到毒力因子的增强。表皮剥脱毒素（ETs）是切割桥粒芯蛋白-1的丝氨酸蛋白酶，可引起局限性大疱性脓疱疮，或当毒素效应全身化时引起葡萄球菌性烫伤样皮肤综合征（SSSS）。金黄色葡萄球菌最常产生表皮剥脱毒素A（ETA）和B（ETB）。新生儿，尤其是早产儿，对产ET的金黄色葡萄球菌所致疾病特别易感。抗体产生随胎龄增加而增加，这可能解释了极早产儿更大的易感性。产ETA和ETB的金黄色葡萄球菌菌株已与社区传播和医疗相关暴发相关联。由敏感金黄色葡萄球菌引起的暴发识别可能困难，因为个别检出可能相隔数周，且敏感分离株不一定被保留用于分子分析。分子分型因此对于区分散发病例与传播事件十分重要。全基因组测序和核心基因组多位点序列分型（cgMLST）提供了高分辨率的遗传相关性评估，可补充流行病学监测。
二、研究内容与结论
本研究调查了德国东南部一家医院NICU中通过常规微生物监测识别的青霉素敏感金黄色葡萄球菌暴发。暴发以金黄色葡萄球菌检出和临床感染（特别是化脓性结膜炎和伤口感染）数量增加为特征。对可用分离株的分子特征分析确定了密切相关的携带eta基因的ST15谱系。研究人员结合流行病学监测、基因组分型和感染控制调查来表征该事件及其时间范围。该暴发补充了关于抗菌药物敏感、产毒素金黄色葡萄球菌在新生儿重症监护环境中传播的有限文献，并强调即使在没有抗菌药物耐药性的情况下也可能发生具有临床意义的传播。
三、关键技术方法
该研究在德国英戈尔施塔特医院NICU进行，该病房有11张床位，每年治疗约150名患者，包括从孕23+0周开始的极早产儿。所有NICU患者每周接受一次常规监测，采样部位包括腋窝、鼻、耳和直肠。临床需要时获取额外样本，包括伤口、疑似皮肤感染部位或结膜炎患者的受影响眼睛。微生物学方法包括在含5%羊血的哥伦比亚血琼脂上培养筛查拭子，通过Pasteurex Staph-Plus试验、MALDI-TOF MS或Vitek 2 Compact鉴定金黄色葡萄球菌，并使用Vitek 2 Compact AST P654卡进行药敏测定。分子表征方面，4株可用分离株被提交至德国国家葡萄球菌和肠球菌参考中心（NRC），通过PCR检测mecA、eta和etb基因，使用Illumina NextSeq 550进行全基因组测序，并通过SeqSphere+确定MLST和cgMLST分型。流行病学分析采用累积和（CUSUM）控制图识别暴发期，使用泊松回归比较检出率和感染率，使用Fisher精确检验比较感染比例，使用Mann–Whitney U检验比较胎龄差异。环境调查包括接触表面采样、再处理孵化器采样和玩具采样。工作人员筛查采用自愿匿名鼻腔筛查方式，阳性者可匿名获得莫匹罗星鼻软膏。
四、研究结果
流行病学特征：2023年12月至2024年5月期间，NICU中20名患者检出青霉素敏感金黄色葡萄球菌。其中10名确诊感染，2名可能感染，8名仅为定植。确诊感染中8名为化脓性结膜炎，4名有伤口感染（其中2名同时有结膜炎）。6名结膜炎患者检出时年龄小于28天。每月检出率从非暴发期的1.17例患者上升至暴发期6个月内的每月3.33例患者（泊松回归，p < 0.001）。暴发期内10例确诊感染（每月1.67例），而非暴发期54个月内16例感染（每月0.30例；p < 0.001）。暴发期50%的检出为确诊感染，非暴发期为25.4%，比值比为2.94。
分子特征：4株来自3名患者的分离株均具有相同的spa型t328、序列型ST15和cgMLST复合型38152，形成一个单一cgMLST簇。所有分离株均携带eta基因，缺乏mecA和blaZ。等位基因距离为0至7个等位基因，表明密切的基因组相关性。后期获得的2株分离株遗传上不同：患者20的分离株为spa型t049/ST45/cgMLST 38914，患者X的分离株为spa型t084/ST582/cgMLST 38917，均不携带eta，与ST15簇相差超过300个等位基因，表明非暴发克隆的一部分。
胎龄与临床表现：定植患者中位胎龄为243.5天（34.8周），确诊感染患者为214.5天（30.6周）（Mann–Whitney U检验，p = 0.029），表明较低胎龄与确诊感染相关。
监测强度评估：青霉素敏感金黄色葡萄球菌每月检出与青霉素耐药金黄色葡萄球菌检出相关性低（R = 0.14），与拭子数（R = 0.30）、血培养（R = 0.12）和导管尖端培养（R = 0.21）的相关性同样较低，表明采样强度变化不能解释观察到的聚集。
感染控制调查：环境调查未在采样地点或材料中鉴定出金黄色葡萄球菌。57份工作人员匿名鼻腔筛查样本中，43份未检出金黄色葡萄球菌，7份检出青霉素敏感菌株，7份检出青霉素耐药菌株。7份青霉素敏感检出中5份在筛查前6天内出现。实施强化感染控制措施后，未再出现与暴发相关的检出。
五、讨论与结论
本研究描述了NICU中青霉素敏感金黄色葡萄球菌的暴发。分子特征证实了携带eta基因的ST15菌株在NICU内的传播。所有患结膜炎的儿童均通过剖宫产出生，使阴道分娩时的母婴传播不太可能，进一步支持院内传播。与MRSA相比，MSSA在NICU中的传播受到的关注较少。文献回顾发现，NICU中由已分型MSSA引起的暴发数量有限，这些菌株属于ST21、ST84和ST121。本研究的暴发簇属于ST15并携带eta基因。ST15是全球分布的谱系，具有可变的耐药性和毒力谱。早产儿可能特别易感产表皮剥脱毒素的金黄色葡萄球菌感染，与先前关于抗ETA抗体随胎龄增加而增加的数据一致。
暴发的识别和重建受到若干因素干扰：个别检出有时相隔数周，青霉素敏感分离株未常规保存，因此只有4株分离株可用于详细分子特征分析。有限的分离株可用性不允许将所有流行病学识别的病例归属于ST15暴发克隆。环境调查未确定金黄色葡萄球菌的储库。由于数据保护限制，无法确定医护人员是否促成传播。然而，在强化感染控制措施、自愿工作人员筛查和去定植治疗实施后，未再出现与暴发相关的检出，时间关联性提示综合措施可能有助于控制暴发。
本研究的局限性包括因医院网络攻击导致完整观察期内缺乏患者天数数据，无法将发病率标准化至患者天数。但常规监测频率和采样部位在整个观察期内保持不变，且检出与采样量相关性弱，不支持采样强度变化作为聚集的解释。
研究结论：流行病学数据支持一次时间有限的青霉素敏感金黄色葡萄球菌暴发，分子分型证实了携带eta基因的密切相关的ST15菌株在所表征分离株中的传播。该研究强调，抗菌药物敏感的金黄色葡萄球菌可在NICU中引起具有临床意义的传播事件，而主要聚焦于耐药性的监测可能低估此类聚集。当观察到定植或感染的异常增加时，对敏感分离株的分子特征分析可提供重要的补充信息。
