《Frontiers in Endocrinology》：Microvascular imaging in diffuse thyroid disease: diagnostic performance of subtraction ultra-micro angiography
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背景： 甲状腺微血管的定量评估可能改善弥漫性自身免疫性甲状腺疾病的超声评价，尤其是在常规多普勒表现重叠的情况下。这项前瞻性单中心研究探讨了以彩色像素百分比（CPP）指数量化的减影超微血管成像（sUMA）能否区分慢性自身免疫性甲状腺炎（CAT）、格
摘要专业翻译
背景： 甲状腺微血管的定量评估可能改善弥漫性自身免疫性甲状腺疾病的超声评价，尤其是在常规多普勒表现重叠的情况下。这项前瞻性单中心研究探讨了以彩色像素百分比（CPP）指数量化的减影超微血管成像（sUMA）能否区分慢性自身免疫性甲状腺炎（CAT）、格雷夫斯病（GD）与健康甲状腺实质。
方法： 共纳入179名受试者：84名对照者、74名新诊断且未经治疗的CAT患者，以及21名新诊断且未经治疗的GD患者。所有受试者均使用同一超声平台和线阵探头接受标准化B型超声检查，随后进行sUMA检查。在每个甲状腺叶获得3次CPP sUMA测量值，将两叶中位数取平均值以获得全腺体CPP sUMA值。研究人员分析了叶间及组间差异、相关性、多变量关联、表观受试者工作特征（ROC）性能、bootstrap截断值分布以及重复分层五折内部验证。
结果： 左右叶之间的CPP sUMA值无显著差异。平均CPP sUMA值从对照组（23.25 ± 6.02%）到CAT组（50.49 ± 13.58%）再到GD组（79.90 ± 8.86%）呈进行性升高。在CAT中，CPP sUMA与甲状腺体积和促甲状腺激素（TSH）呈正相关，与游离甲状腺素（FT4）呈负相关，且在临床甲状腺功能减退症中显著高于亚临床疾病。在GD中，CPP sUMA与游离三碘甲状腺原氨酸（FT3）、FT4和甲状腺刺激性免疫球蛋白（TSI）呈正相关。在校正年龄、性别、体重指数（BMI）和甲状腺体积后，诊断组间差异仍具有显著性。表观ROC分析显示，CAT与对照组之间的鉴别能力较高（AUC 0.980；截断值>31.55%；敏感性93.2%；特异性90.5%），GD与CAT之间的鉴别能力也较高（AUC 0.966；截断值>62.00%；敏感性100%；特异性78.4%）。在分析队列中，GD与对照组完全分离。在内部验证期间，CAT与对照组的平均准确率为88.5%，GD与CAT为82.0%，GD与对照组为98.9%。
结论： CPP sUMA提供了甲状腺微血管的组织水平定量估计，并在内部验证期间保持了较高的鉴别性能。然而，所提出的截断值仅为假设生成性质，需要在更大的多中心队列中使用不同超声平台进行确认。一旦经过外部验证，CPP sUMA可补充甲状腺功能检测、抗体检测和常规超声在自身免疫性弥漫性甲状腺疾病评估中的应用。
论文解读文章
一、研究背景与意义
超声检查凭借其高空间分辨率，目前是甲状腺评估的参考影像学手段。在灰阶成像提供的形态学信息之外，多普勒技术可实时评估甲状腺实质的血供状态，为健康甲状腺和弥漫性甲状腺疾病（DTD）的评估增添了临床相关的功能信息。这一附加价值在自身免疫性DTD中尤为重要，尤其是慢性自身免疫性甲状腺炎（CAT）和格雷夫斯病（GD），因为血管异常可补充灰阶表现，并在结合临床和生化数据解读时提高诊断信心。
甲状腺血管状态反映的是营养性与免疫介导调节之间的相互作用，而非单纯循环甲状腺激素水平。在CAT中，血管重塑呈现阶段依赖性：早期阶段，升高的TSH水平和持续的自身免疫炎症可能增强血管内皮生长因子（VEGF）和成纤维细胞生长因子（FGF）驱动的血管生成信号及内皮激活，促进微血管增生以维持氧供和残余甲状腺激素合成；随着疾病进展，滤泡破坏和纤维化替代可能导致血管减少或异质性增加。在GD中，TSH受体抗体（TRAb）作为刺激性抗体诱导持续受体激活，促进弥漫性功能亢进、腺体增大和显著血管增多。
彩色多普勒（CD）超声是评估甲状腺血管状态的常规方法，但存在明显局限：血管模式部分重叠，尤其在早期CAT和经过治疗或表现不典型的GD中；常规壁滤波器在抑制组织运动伪影的同时也会抑制真实低速多普勒信号，导致对微小血管低速血流的低估；此外，多普勒血管模式判读部分依赖操作者且具有主观性。超微血管成像（UMA）作为先进的多普勒超声技术，通过平面波和发散波采集结合先进壁滤波/组织抑制算法，能有效区分真实微血管血流与邻近组织细微运动，显著提高微小血管检测敏感性。减影UMA（sUMA）是UMA中最敏感的检测极低速血流的模式，并可通过彩色像素百分比（CPP）指数实现血管化的定量评估。然而，sUMA衍生的定量血管评估在自身免疫性DTD中的临床价值此前尚未得到充分阐明。
二、研究设计与方法概述
这是一项在罗马尼亚蒂米什瓦拉一家专科内分泌超声中心开展的前瞻性单中心研究，历时18个月（2024年10月至2026年3月）。共纳入179名受试者：84名对照者、74名新诊断未经治疗的CAT患者（含亚临床和临床甲状腺功能减退症）和21名新诊断未经治疗的GD患者。所有受试者均使用同一超声系统（Mindray Resona R9，配备3–13 MHz线阵探头L15-3WU，工作频率11 MHz），由同一名具有5年以上甲状腺超声经验的操作者完成标准化B型超声和sUMA检查。sUMA操作者在图像采集和CPP测量时对最终实验室诊断分类保持盲态。每个甲状腺叶获取3次sUMA图像，每次重新定位定量感兴趣区（ROI），取每叶中位数后计算两叶均值作为全腺体CPP sUMA值。统计方法包括配对t检验、方差分析、Spearman相关分析、Benjamini-Hochberg多重校正、HC3稳健标准误多变量线性回归、2,000次分层bootstrap重采样、1,000次重复分层五折交叉验证内部验证，以及组内重复性分析。
三、主要研究结果
3.1 研究人群基线特征
三组间年龄和性别分布无显著差异，BMI存在显著差异，GD组最低。甲状腺体积（TV）在疾病组显著增大，GD组尤为明显。甲状腺功能参数组间差异显著：CAT组TSH升高、FT4降低；GD组TSH受抑、FT4显著升高。甲状腺自身抗体（ATPO、ATG）在CAT和GD组均高于对照组。
3.2 CPP sUMA值在组间的分布
配对t检验显示三组内左右叶CPP sUMA均无显著叶间差异，故采用两叶均值进行后续分析。全腺体CPP sUMA在三组间差异显著：对照组最低（23.25 ± 6.02%），CAT组居中（50.49 ± 13.58%），GD组最高（79.90 ± 8.86%）。对照组与GD组之间无重叠，完全分离。CAT组内，临床甲状腺功能减退症患者的CPP sUMA显著高于亚临床患者（60.26 ± 10.65% vs 44.20 ± 11.41%，p < 0.001）。
3.3 CPP sUMA的相关性分析
对照组中，经Benjamini-Hochberg校正后唯一显著的关联是CPP sUMA与BMI呈负相关（ρ = -0.51，q < 0.001）。CAT组中，CPP sUMA与TSH（ρ = 0.84）和甲状腺体积（ρ = 0.59）呈正相关，与FT4呈负相关（ρ = -0.65），均在校正后保持显著。GD组中，CPP sUMA与FT3（ρ = 0.61）、FT4（ρ = 0.59）和TSI（ρ = 0.80）呈正相关，与BMI呈负相关（ρ = -0.53），均在校正后保持显著；与TSH无显著相关。
3.4 CPP sUMA的多变量关联
多变量线性回归分析中，模型1校正年龄、性别和BMI后，CAT较对照组CPP sUMA高26.33个百分点，GD较对照组高54.17个百分点，GD较CAT高27.84个百分点。模型2进一步加入甲状腺体积后，组间差异仍显著但略有减小：CAT较对照组高23.71个百分点，GD较对照组高46.84个百分点，GD较CAT高23.13个百分点。BMI始终与CPP sUMA呈负相关，甲状腺体积呈正相关，年龄和性别无显著关联。校正后R2从0.805提升至0.826。
3.5 CPP sUMA的诊断效能与内部验证
表观ROC分析显示：CAT与对照组鉴别的AUC为0.980（bootstrap 95% CI 0.963–0.992），截断值>31.55%时敏感性93.2%、特异性90.5%、准确率91.8%；GD与CAT鉴别的AUC为0.966（95% CI 0.930–0.992），截断值>62.00%时敏感性100%、特异性78.4%、准确率83.2%；GD与对照组完全分离，AUC为1.0，截断值>37.62%时准确率100%。Bootstrap分析得到中位截断值：CAT与对照组31.47%，GD与CAT 66.44%，GD与对照组37.62%。重复分层五折内部验证中，CAT与对照组的平均敏感性、特异性和准确率分别为92.5%、84.9%和88.5%；GD与CAT分别为82.4%、81.8%和82.0%；GD与对照组分别为100%、98.5%和98.9%。
3.6 组内重复性
组内观察者重复性分析显示，各组ICC(A,1)值介于0.748至0.923之间，组内变异系数（CVw）介于4.1%至13.7%。CAT组一致性最高，GD组组内变异最低。
四、讨论与结论总结
讨论部分指出，CPP sUMA在对照组获得的均值（23.25 ± 6.02%）与此前发表的正常甲状腺参考值研究（26.8%）高度一致。对照组中BMI与CPP sUMA的负相关可能反映皮下脂肪组织增加导致的超声衰减和探测深度增加，降低了低速微血管信号的检测敏感性。CAT组中CPP sUMA与TSH、甲状腺体积正相关及与FT4负相关的模式，提示TSH相关营养效应和自身免疫炎症可能与内皮激活和促血管生成信号有关，但这些相关性并不建立因果关系。GD组中CPP sUMA与TSI的强正相关反映了TSH受体刺激作为GD甲状腺功能亢进和血管增多的核心机制。与甲状腺上动脉峰值收缩速度（PSV）反映供血动脉血流不同，CPP sUMA直接量化甲状腺实质组织水平的微血管信号，这一组织水平评估在自身免疫性DTD中可能尤其重要。研究同时强调，所提出的截断值来自同一数据集，存在过拟合可能，应视为假设生成性质，需在更大规模多中心队列、不同超声平台和不同临床人群中外部验证。研究的局限性包括单中心设计、单一操作者、单一超声平台、GD组样本量小（21例）且仅含未经治疗的显性甲状腺功能亢进患者、CAT组未纳入晚期萎缩性甲状腺炎、未评估治疗对血管状态的影响，以及仅评估了组内重复性而未评估组间和检查间重复性。
研究结论为：CPP sUMA为自身免疫性DTD中甲状腺实质微血管的定量评估提供了一种可行方法。其数值在对照组、CAT和GD之间呈阶梯式递增，且具有较好的鉴别性能，支持其作为标准生化、血清学和超声评估之外的补充影像学参数。未来需要更大规模的多中心研究，在不同患者群体和超声系统中开展所提出阈值的验证、可重复性评估，并阐明CPP sUMA在未来诊断和监测策略中的潜在作用。
