表型年龄加速（PAA）与实验室衰弱指数（FI-Lab）对术后死亡率预测的外部验证与跨中心可迁移性：一项双中心队列研究

《Frontiers in Endocrinology》：External validation and cross-center transportability of phenotypic age acceleration and laboratory frailty for postoperative mortality prediction: a dual-center cohort study

　　

背景： 表型年龄加速（Phenotypic Age Acceleration, PAA）和实验室衰弱指数（Laboratory Frailty Index, FI-Lab）可通过常规生物标志物推导，用于描述生物衰老和累积的实验室缺陷。然而，它们在不同临床环境中的预后行为仍不确定。本研究检验了这些指标在两个医院间与术后死亡率的关联是否一致，以及任一指标是否在标准临床变量之外增加了预测信息。 方法： 研究人员分析了1,223名成年人（山东671人，江苏552人），其数据关联了健康体检/问卷信息、围手术期特征以及最长540天的随访。表型年龄（Phenotypic Age）由实际年龄和九种生物标志物计算得出。主要PAA采用山东的年龄-表型年龄关系作为固定参考值，FI-Lab则为17个预设实验室缺陷的比例。采用中心特异性和中心分层Cox模型评估540天死亡率。在山东训练岭逻辑回归模型，并在江苏进行365天死亡率的外部验证；反向方向作为次要的互惠可迁移性敏感性分析。由于固定山东参考值在江苏引入了年龄依赖性，敏感性分析将PAA重新计算为中心特异的年龄-表型年龄残差并进行中心特异性标准化。次要分析涵盖12个月内的死亡或新发糖尿病、慢性肾脏病或心血管疾病的复合终点。个体内PAA和FI-Lab变化的纵向分析为探索性研究；确切的个体重评间隔不可得，随访时的实际年龄近似为基线年龄加1年。用于计算PAA和FI-Lab的所有实验室测量值均来自术前24小时内的检查项目，且纳入研究要求此检查项目完整。 结果： 在1,694.66人年的随访期间，74名参与者死亡，其中57人在365天内死亡。在完全调整的中心分层模型中，PAA每增加1个标准差（SD）与死亡风险相关[风险比（HR），1.34；95%置信区间（CI），1.03–1.75]，而FI-Lab的估计值为临界显著（HR，1.28；95% CI，1.00–1.65）。跨中心交互作用估计不精确（PAA交互作用比，1.06；95% CI，0.68–1.65；FI-Lab交互作用比，1.48；95% CI，0.94–2.32）。固定参考PAA在江苏与实际年龄呈强负相关（r = ?0.74）；当使用中心特异性年龄-表型年龄残差重新计算PAA并在中心内标准化后，完全调整后的合并关联仍然存在（HR，1.39；95% CI，1.09–1.77）。在主要的山东至江苏外部验证中，研究临床模型的受试者工作特征曲线下面积（AUC）为0.60（95% CI，0.45–0.73）；分别加入PAA、FI-Lab或两者后，AUC分别为0.60、0.63和0.63，且决策曲线净获益无一致性提升。FI-Lab而非PAA与12个月的死亡或新发疾病复合终点相关（RR，1.36；95% CI，1.08–1.71）。在820名有重复测量的参与者中，探索性平均变化为PAA增加+2.90年，FI-Lab增加+0.02。主要外部验证队列中的校准估计不精确，因为截至365天仅有23例死亡；非显著的校准检验不被解释为校准良好的证据。 结论： 实验室衍生的衰老和衰弱指标在两个队列中均与术后死亡率相关，且PAA的关联对中心特异性残差化处理具有稳健性。然而，由于年龄-表型年龄关系在不同中心存在差异，固定的绝对PAA参考值不能直接跨中心迁移。这两种标志物均未在研究临床模型基础上持续改善预测性能，后者的外部区分能力一般；校准仍不精确。在常规围手术期应用之前，需要进行更大规模的多中心研究并实施严格的跨中心实验室标准化。

论文解读文章

一、研究背景与问题提出

围手术期风险评估通常依赖于实际年龄、合并症、功能状态和手术应激等因素。然而，即便在这些指标相似的情况下，患者对于术的耐受性仍可能存在显著差异。衰弱（Frailty）能够捕捉到这部分变异，并与不良手术结局相关。现有的衰弱评估工具各有优劣，例如FRAIL量表简便易行，而身体表型和缺陷累积方法覆盖更广泛的健康领域。基于实验室的指标提供了一种替代方案：它们利用常规诊疗中已有的检测结果，无需额外的体能测试即可捕获生理异常。

表型年龄（Phenotypic Age）是一种基于死亡风险推导的生物年龄测量指标，由实际年龄和九种反映营养、炎症、血液学、肾脏、肝脏和代谢功能的循环生物标志物计算得出。表型年龄加速（PAA）即表型年龄偏离特定实际年龄预期值的程度。此前的研究表明，较高的表型年龄与手术患者的死亡率、心血管事件、再入院和早期并发症相关。实验室衰弱指数（FI-Lab）则通过将每个异常的实验室结果视为一个缺陷，并以缺陷占总测量缺陷数的比例来量化脆弱性，其升高也与社区人群和手术患者的多种不良结局相关。

然而，对于围手术期的临床应用而言，仅有关联性是不够的。一个理想的标志物还需要在不同机构间保持一致的预后表现，并能超越现有临床信息提供增量预测价值。此外，病例组合、检测分布和基线风险的院际差异可能影响实验室衍生标志物的表现。因此，本研究旨在双中心队列中评估PAA和FI-Lab与术后死亡率的关联一致性，并检验它们能否在标准临床变量之外改善预测性能。

二、研究方法概述

这是一项双中心医院队列研究，利用2024-2025年间从山东第一医科大学第二附属医院和南京医科大学附属泰州人民医院的健康体检中心收集的协调数据。最终分析队列包括1,223名成年人（山东671人，江苏552人）。PAA依据已发表的算法，从实际年龄和九种生物标志物（血清白蛋白、肌酐、空腹血糖、C反应蛋白、淋巴细胞百分比、平均红细胞体积、红细胞分布宽度、碱性磷酸酶和白细胞计数）计算得出，并以山东队列的年龄-表型年龄关系作为固定参考定义主要PAA。FI-Lab则定义为17个预设实验室缺陷指标中异常项所占的比例。主要分析方法包括中心特异性和中心分层的Cox比例风险模型评估540天全因死亡率，以及使用岭逻辑回归模型进行山东至江苏的365天死亡率外部验证，并辅以反向的互惠可迁移性敏感性分析。研究还进行了中心特异性残差定义的敏感性分析，并评估了12个月死亡或新发心肾代谢疾病的复合终点。

三、研究结果

1. 队列特征与随访

研究共纳入1,223名参与者，平均年龄59.37岁，男性占52.58%。两个中心的参与者在年龄、合并症指数、FRAIL评分等方面相似，但山东队列的FI-Lab平均值显著高于江苏队列（0.11 vs. 0.06）。在1,694.66人年的随访期间，共有74人死亡，其中57例发生在365天内。总体生存率在两个中心间无显著差异。

2. PAA和FI-Lab与死亡率的跨中心关联

在山东队列中，PAA在初步调整模型中与死亡率显著相关，但在进一步调整FRAIL评分后关联减弱。在江苏队列中，PAA在所有调整模型中均保持显著正相关。FI-Lab的关联模式类似，在江苏队列中效应更强且显著。在合并的中心分层分析中，PAA每增加1个SD与死亡风险增加34%相关（HR, 1.34），而FI-Lab的关联为临界显著（HR, 1.28）。交互作用分析显示，PAA的效应在两个中心间无显著异质性，而FI-Lab的异质性可能但未达统计学意义。当两者同时纳入模型时，各自的独立关联均不再显著。限制性立方样条分析显示两者的风险梯度近似线性。联合分类的Kaplan-Meier曲线显示，PAA>0且至少有3个实验室缺陷的组别生存率最低。

3. 外部验证、互惠可迁移性与增量预测

在主要的山东至江苏外部验证中，基础临床模型的AUC仅为0.60，区分能力有限。加入PAA后AUC未改善，加入FI-Lab后AUC升至0.63，但提升无统计学显著性。所有模型的校准估计均不精确，因为验证队列中仅有23例死亡事件。虽然补充的重分类指标（如连续净重分类改善指数NRI）显示FI-Lab可能改善了风险分层，但这并未伴随AUC、Brier评分或决策曲线净获益的一致改善。在反向的江苏至山东互惠可迁移性分析中，基础模型的AUC略高（0.66），但加入PAA或FI-Lab后校准斜率明显低于1，表明校准效果不佳。

四、结论与讨论

本研究表明，基于常规实验室指标的衰老（PAA）和衰弱（FI-Lab）测量与两个不同医疗中心的术后死亡率存在关联。特别是PAA的关联在采用中心特异性残差化处理后依然稳健，提示其生物学关联具有一定普遍性。然而，研究也揭示了关键的局限性：首先，由于两个中心的年龄-表型年龄关系存在差异，基于单一中心固定参考计算的绝对PAA值不能直接跨中心互换，这限制了其作为通用阈值的应用。其次，无论是PAA还是FI-Lab，均未能在包含年龄、合并症、衰弱评分和手术因素的基础临床模型之上，持续显著地改善对365天死亡率的预测区分能力、校准度或临床净获益。尽管FI-Lab在某些重分类指标上显示出潜力，但整体预测增益并不一致且有限。

研究人员得出结论：实验室衍生的衰老和衰弱指标与术后死亡率相关，但其绝对值在不同中心间的直接可迁移性受限，且当前证据不支持其在常规临床模型基础上提供显著的增量预测价值。未来需要在更大规模的多中心研究中，通过严格的跨中心实验室标准化，才能明确这些指标在围手术期风险分层中的实际临床应用价值。