抗生素与生长因子负载水凝胶修复感染性骨缺损：时空递送与细胞微环境调控机制

《Frontiers in Cell and Developmental Biology》：Antibiotic and growth factor-loaded hydrogels for infected bone defect repair: mechanisms of spatiotemporal delivery and cellular microenvironment regulation

　　

感染性骨缺损（infected bone defects, IBDs）的治疗要求同时实现感染控制与骨再生。然而，传统分期治疗方案存在治疗周期延长、多次外科操作及修复效率较低等局限。负载抗生素与生长因子（growth factors, GFs）的双功能水凝胶为整合治疗策略提供了关键材料平台。此类水凝胶具有优良的生物相容性、可塑性和时空药物递送能力。该综述总结抗生素与GFs负载水凝胶的设计原则，重点关注顺序释放与协同释放策略及其在感染控制、免疫调节、血管化和成骨中的作用。同时讨论当前体外（in vitro）与体内（in vivo）评价方法，以及药物稳定性、释放精度、长期生物安全性和临床转化方面的剩余挑战。该综述可为多功能水凝胶系统的合理设计及其在感染性骨缺损修复中的进一步发展提供依据。

1 Introduction：感染性骨缺损（IBDs）兼具持续感染与骨再生受损双重病理特征，是骨科修复领域的重大难题。临床多采用分期治疗，先行彻底清创联合抗生素控制感染，再行骨移植修复缺损，但存在多次手术、疗程长、费用高及最佳修复时机难以判定等问题。因此，研究人员致力于构建兼具局部抗感染与骨再生诱导的一体化生物活性材料。水凝胶因生物相容性、可注射性和载药能力被视为关键载体；抗生素与GFs共载后可通过结构设计与交联方式调控释放，以建立早期抗菌与后续成骨的合理治疗节奏。双功能水凝胶研究已从简单载药转向复合设计，并日益关注免疫微环境、氧化应激和血管化不足等异常。该综述聚焦抗生素介导感染控制与GFs介导组织再生的协调，整合材料设计、时空释放、分子细胞机制、临床前评价与转化挑战。

2 Pathological characteristics and treatment challenges of IBDs：IBDs的核心病理挑战包括细菌定植、生物膜形成、炎症反应、骨破坏以及传统治疗局限，这些因素共同导致修复困难。

2.1 The vicious cycle of infection and bone defects：细菌生物膜是IBDs治疗的最大障碍。细菌定植后分泌多糖等细胞外基质（ECM）成分并形成复杂生物膜，既削弱宿主免疫清除，又阻碍抗生素渗透，使感染慢性化。持续感染诱导肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、白细胞介素-1β（IL-1β）和白细胞介素-6（IL-6）大量释放，抑制成骨细胞功能并激活破骨细胞，导致骨形成受损与骨吸收增加，形成感染与骨缺损相互强化的恶性循环。金黄色葡萄球菌（S. aureus）相关骨髓炎中，核因子κB受体活化因子配体（RANKL）介导的破骨细胞活化是骨丢失的重要机制；感染相关炎症还可造成局部微血管损伤和微循环障碍，限制间充质干细胞（MSCs）及系统给药到达病灶。因此，有效干预需同时针对感染控制、炎症调节和骨修复能力重建。

2.2 Limitations of traditional staged treatments：传统分期治疗第一阶段行彻底清创、坏死骨切除并以载抗生素骨水泥填充，待感染稳定后第二阶段行骨移植或骨搬运。该策略存在多次手术、住院时间延长、经济与身心负担增加等局限。抗生素骨水泥释放呈初期突释后快速衰减，难以维持稳定、可控和长期抗菌浓度；早期过高局部浓度可能增加细胞毒性，随后快速衰减又削弱抗感染能力并易促进耐药。骨水泥本身缺乏成骨功能，第二阶段去除后残余缺损仍需额外重建。二期植骨最佳时机难以精确判断：感染未彻底控制时过早植骨易复发，感染控制后过度延迟又可能因软组织挛缩和萎缩增加骨不连风险。广泛骨缺损和反复清创与骨不连及感染复发风险升高相关，增加传统分期治疗结局的不确定性。

3 Advantages and design principles of functionalized hydrogels as synergistic treatment carriers：功能化水凝胶因高含水三维网络、可调理化性质和载药能力，成为感染控制与骨再生协同治疗的重要载体。

3.1 Adaptation of physicochemical properties and biological functions of hydrogels：水凝胶内部环境近似ECM，可为细胞黏附、迁移和增殖提供良好微环境。通过调节交联密度、聚合物组成和复合增强策略，可调控溶胀行为与力学性能，使其在一定范围内匹配骨修复所需结构支撑。多孔高含水特性有利于氧和营养扩散，优化基材与交联方式可增强力学适应性。水凝胶可通过物理包封、化学偶联或静电相互作用负载万古霉素、利福平、骨形态发生蛋白-2（BMP-2）和血管内皮生长因子（VEGF）等。通过选择甲基丙烯酰化明胶（GelMA）、聚乙二醇（PEG）、聚氨基酸或海藻酸钠等基材，并结合光交联、酶交联或离子交联，可调节降解速率以匹配药物释放和骨修复节奏。交联密度和网络孔径影响分子扩散与释放动力学；过度交联可能限制分子扩散和细胞浸润，交联不足则可能导致突释和结构 early collapse。降解过快影响药物滞留和力学支撑，过慢则阻碍组织长入与重塑。因此，治疗效果取决于药物释放、降解、力学稳定性和生物可及性的平衡。

3.2 Design of sequential and synergistic release strategies：抗生素与GFs顺序释放是双功能水凝胶设计的核心。总体原则是在感染早期快速建立有效抗菌浓度，感染控制后持续输出成骨相关信号。与同时释放相比，顺序递送更契合IBD修复的动态生物学需求：早期快速释放抗生素以降低细菌负荷和破坏生物膜，过早释放GFs在高度感染和炎症微环境中再生获益有限；感染和炎症缓解后，持续GFs释放更有效支持细胞招募、血管生成和成骨分化。实现策略包括水凝胶微球包封、网络分层和共价接枝。空间分布协同设计部分源于3D打印等技术，通过多孔梯度支架将抗生素与GFs分区负载；例如3D打印聚己内酯（PCL）支架提供力学支撑并负载FTY720，填充的载万古霉素水凝胶发挥局部抗菌作用。进一步可将抗生素置于外层直接接触感染组织，GFs集中于内核区域，形成外周抗菌防线和内部成骨信号库。双喷嘴3D生物打印可整合软水凝胶与刚性PCL基细丝，水凝胶负载血管生成和成骨相关因子，PCL基质引入氧化镁（MgO）纳米颗粒并持续释放镁离子（Mg²⁺），促进血管生成与骨形成的空间协调。刺激响应释放策略强调按需递送，利用感染灶低pH、细菌相关酶升高和活性氧（ROS）异常积累等信号设计智能水凝胶；导电或ROS响应水凝胶可响应局部环境变化调节释放，并参与抗菌和免疫微环境调控。双功能水凝胶的关键不只是两类药物共载，而是时序、空间和刺激响应三大设计原则，使抗生素与GFs在合适阶段和部位发挥作用；常见构建方式包括物理包封、化学偶联、微/纳米载体复合和3D打印支架结构，释放机制涉及pH、ROS、酶和温度响应。

4 Molecular and cellular mechanisms of the synergistic effects of antibiotics and GFs：抗生素与GFs的治疗协同并非抗菌与成骨作用的简单叠加。持续细菌负荷、生物膜、炎症因子和过量ROS可损害MSCs存活、抑制成骨分化并破坏血管再生。早期抗生素递送不仅降低细菌负荷和破坏生物膜，也解除后续组织再生的主要生物学限制；感染和过度炎症消退后，持续GFs信号可在更有利微环境中促进细胞招募、血管生成和成骨分化。因此，感染控制与组织再生在生物学上相互依存，双功能水凝胶的协同效应源于病原清除、微环境正常化和再生信号的时间耦合，可概括为早期感染控制与成骨抑制缓解，以及后续免疫调节、血管生成和成骨再生两个相互关联阶段。

4.1 Infection control and alleviation of osteogenic inhibition：IBD修复首先需打破由细菌、生物膜和持续炎症共同维持的不良微环境。生物膜削弱宿主免疫清除并阻碍抗生素渗透，使感染迁延难治。早期治疗重点是快速降低病原负荷和削弱生物膜屏障。声动力或pH/ROS响应策略可增强局部抗菌效果并一定程度缓解持续炎症。随着细菌负荷下降，TNF-α和IL-1β等促炎因子水平降低，对成骨细胞和MSCs的抑制明显减轻；中性粒细胞和M1巨噬细胞持续释放ROS和蛋白水解酶减少，有助于保护新生骨基质和递药系统本身。因此，早期感染控制不仅是抑菌过程，也是启动后续骨再生的必要前提。

4.2 Synergy of immunomodulation, angiogenesis, and osteogenic differentiation：感染有效控制后，GFs介导的再生信号和免疫微环境重塑成为修复主导因素。以BMP-2为代表的成骨因子可激活Smad相关通路，促进Runt相关转录因子2（Runx2）和Osterix等关键转录因子表达，增强碱性磷酸酶（ALP）活性、基质分泌和矿化结节形成。不同GFs在该阶段具有互补作用：BMP-2主要通过BMP/Smad信号促进祖细胞成骨定向和分化，VEGF主要支持内皮细胞招募、增殖和新生血管化；新生血管为再生骨提供氧、营养和细胞支持，因此血管生成与成骨信号紧密耦合。GFs选择或组合应考虑IBD修复不同阶段的生物学需求。部分抗生素在亚抑菌浓度下可通过抑制基质金属蛋白酶（MMPs）或缓解炎症对成骨过程产生辅助作用。感染缓解后，局部免疫状态通常由促炎阶段转向促修复阶段，巨噬细胞逐渐由M1向M2表型极化，M2巨噬细胞释放白细胞介素-10（IL-10）、VEGF和血小板衍生生长因子（PDGF）等，为炎症消退、血管生成和基质重建创造条件。需注意M1/M2分类是描述巨噬细胞极化的简化框架，体内巨噬细胞具有显著表型可塑性，可能呈中间或混合活化状态，因此M1向M2转变应理解为由促炎为主向促修复为主的一般性偏移，而非严格二元转换。IBD修复中的免疫调节还涉及巨噬细胞、MSCs、内皮细胞和材料来源信号之间的交互；巨噬细胞来源细胞因子和生长信号可调节MSC招募、成骨分化及内皮活化，而功能水凝胶引起的ROS、离子浓度和基质性质变化又可反过来改变免疫细胞行为。近期生物材料策略日益强调协调多个细胞区室而非单一巨噬细胞表型；感染响应性生物材料界面可协调巨噬细胞重编程、BMSC招募和Wnt相关成骨信号，使内源免疫细胞和干细胞共同参与细菌清除与骨形成。此类多细胞调控可能为炎症消退与血管生成、成骨耦合提供更接近生理的基础。双功能水凝胶后期作用不仅限于促进骨形成，而是通过免疫调节、血管生成和成骨分化的主动耦合共同提高修复效率；抗生素与GFs同时负载不仅缓解感染对骨形成的抑制，还利用免疫调节和GFs信号协同改善局部修复环境，为血管生成和成骨分化提供更有利条件，最终提高骨再生效率和质量。

5 Construction and evaluation of hydrogel-based synergistic treatment systems：双功能水凝胶能否真正用于IBD修复，不能仅凭材料设计理念判断，而需在材料表征、体外功能验证和体内动物实验三个层面建立系统证据链。

5.1 Examples of material system construction and performance characterization：聚合物基水凝胶因分子结构高度可设计和生物相容性良好而受关注。例如，通过N-羧基内酸酐开环聚合合成的聚乙二醇-聚（L-丙氨酸-co-L-苯丙氨酸）水凝胶具有良好可注射性；在此基础上接枝BMP-2模拟肽并负载万古霉素，可构建兼具抗菌和成骨功能且具有顺序释放特征的双功能水凝胶。该设计旨在保持局部塑形能力和结构稳定性，同时实现抗生素与GFs的协同负载和分阶段释放。复合水凝胶更适合构建复杂时空递药平台，可同时利用不同组分优势。有研究将载利福平或莫西沙星等抗生素的聚乳酸-羟基乙酸共聚物（PLGA）微球与载BMP-2的GelMA水凝胶结合，用于修饰3D打印钛合金支架表面；GelMA作为药物载体和细胞黏附生长基质，PLGA微球通过降解特性精确调节抗生素释放，使材料成为整合早期抗菌和后期成骨两阶段需求的递药平台。天然聚合物基复合系统也显示前景，例如将载万古霉素的硫酸钙半水合物/纳米羟基磷灰石/羧甲基壳聚糖水凝胶与MSC膜片整合，实现局部抗生素递送并提供有利于成骨的支撑结构。评价功能化水凝胶临床前景需系统表征溶胀比、降解行为和力学强度等理化指标，这些因素直接影响材料在缺损区的稳定存在和支撑能力；同时应重点考察万古霉素等抗生素和BMP-2等GFs的包封率、载药量和释放曲线，以研究药代动力学。理想释放模式通常为早期释放足够药物使局部抗生素浓度迅速达到有效抑菌水平，随后进入相对稳定的持续释放阶段，以维持连续治疗效果并降低耐药风险。只有当这些药代动力学参数与抗菌效力、成骨和体内修复结果相对应时，材料设计合理性才能得到充分验证。

5.2 In Vitro and in vivo model validation and efficacy evaluation：功能化水凝胶进入临床转化前，需通过体外和体内模型系统验证修复性能。体外评价常包括针对金黄色葡萄球菌（S. aureus）、大肠杆菌（E. coli）或耐药菌株的抗菌实验，以及利用MSCs进行的成骨相关实验。此阶段可通过ALP活性检测和茜素红染色观察矿化结节形成，并分析RUNX2、骨桥蛋白（OPN）和骨钙素（OCN）等成骨相关基因表达，综合评价水凝胶促骨分化能力。部分研究建立细菌与宿主细胞共培养体系，模拟IBDs中病原与宿主细胞共存的复杂环境，更准确评价材料同时平衡抗感染和成骨促进的能力。体内动物模型仍是评价疗效和安全性的必要基础。兔或大鼠桡骨、股骨和胫骨IBD模型应用广泛，常通过向骨缺损部位接种S. aureus等病原并植入待评价材料模拟临床病理过程。术后评价需在多个层面持续进行：X射线可动态观察骨愈合趋势和植入物情况，Micro-CT可实现三维重建和定量分析，更准确评估新骨形成、骨密度、骨小梁结构参数和缺损修复程度。组织学和免疫组化分析对阐明修复过程微观变化至关重要；苏木精-伊红（H&E）染色常用于观察炎症反应、肉芽组织形成和新骨形成，Masson三色染色或Van Gieson染色可进一步反映胶原纤维沉积和成熟状态；免疫组化可结合CD31评价血管内皮相关变化，结合OCN评估成骨细胞和骨组织成熟，为局部血管生成和骨修复过程提供证据。评价感染是否有效控制时，常需对术后取回的骨和软组织样本进行细菌定量分析。兔桡骨感染性骨缺损模型中，工程化聚氨基酸水凝胶显示出有效感染控制和增强骨再生，支持将顺序抗菌与后续成骨刺激相结合的单期治疗策略可行性。然而，当前评价框架在研究中高度异质：抗菌效力采用不同菌株、接种量、生物膜模型和终点，成骨性能采用不同细胞来源、培养条件、标志物和观察周期；药物释放曲线也常在简化体外条件下测定，不能复现感染骨的动态pH、酶活性、ROS水平、液体交换和富蛋白环境。此外，抗菌、免疫调节、血管生成和成骨结果常被分别评价，难以判断材料是否真正实现协调治疗效应。这些方法学差异限制水凝胶系统间直接比较，未来评价应将材料性质和释放动力学与标准化生物学终点整合，并在更接近感染骨微环境的条件下进行。现有动物模型也不能完全复现临床IBDs复杂性：多数模型采用标准化细菌接种，常为单一菌株，并采用相对均一骨缺损；临床感染可能涉及多种微生物群落、成熟生物膜、耐药菌及宿主状态显著差异。免疫状态、合并症、缺损大小和感染持续时间等差异也可影响治疗结果，未来需发展更具临床代表性的感染模型以提高临床前评价预测价值。

6 Current challenges and future directions：抗生素与GFs负载双功能水凝胶在协同感染控制和骨再生方面潜力巨大，但从实验室研究向临床应用转化仍面临材料和生物学层面瓶颈，包括药物释放不匹配、复杂感染微生物组、GFs稳定性不足、长期生物安全性、动物模型外推局限、功能评价标准不统一以及规模化制造和临床转化路径不明确等问题。未来优化方向逐渐聚焦于智能刺激响应释放、多模式抗菌策略、免疫调节、血管化、成骨及标准化临床前验证。

6.1 Main scientific and technological challenges：载药水凝胶治疗IBDs首先要解决抗生素与GFs顺序、精准递送问题。理想情形是抗生素早期快速建立有效局部浓度，感染控制后GFs持续释放支持成骨。然而抗生素初始释放过快可导致局部毒性或过早耗竭，GFs又常因稳定性不足和释放过快而生物活性受损。双网络或复合结构设计可用于优化释放动力学：例如由绿原酸-镁离子配位结合京尼平共价交联构建的双网络天然水凝胶（CMBG）可在一定程度上实现抗生素持续释放并有效抑制耐药菌；基于聚乙二醇-聚氨基酸嵌段共聚物的水凝胶接枝BMP-2肽并引入万古霉素后，可在兔桡骨IBD模型中协调早期感染控制与后续骨再生；将万古霉素纳米粒载入温敏壳聚糖水凝胶体系可提供长达14天的持续药物释放并促进骨修复。尽管这些策略在临床前显示鼓舞性结果，当前材料设计仍需使药物释放过程更准确匹配感染控制和组织再生各阶段的临床需求。复杂感染微生物组是另一重要挑战。临床IBDs常涉及多种微生物感染、耐药菌或生物膜相关感染，单一抗生素策略常不足以应对。因此，广谱或联合抗菌策略成为重要方向，并与新型抗菌技术整合。例如CMBG水凝胶可同时负载万古霉素和多黏菌素B，结合绿原酸协同作用，对耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）和E. coli等耐药株显示抗菌活性；递送噬菌体的水凝胶具有良好生物分子递送能力，已被探索用于耐药感染如骨科植入物相关骨感染；将抗菌肽引入自组装肽水凝胶支架有望为IBDs提供相对持续抗菌效果；具固有抗菌活性的材料也显示前景，例如将单层Ti₃C₂T_x MXene和成骨活性碳点包封于GelMA水凝胶可有效促进IBD修复。然而，多种抗菌组分的最佳组合方式、具体释放曲线和长期生物安全性仍需更系统研究。除抗感染和成骨促进外，长期生物安全性和免疫调节效应同样关键。植入性水凝胶的降解产物及局部残留高浓度抗生素和GFs可能导致细胞毒性、异常免疫反应或异位成骨。材料与巨噬细胞等免疫细胞相互作用会影响局部炎症微环境和后续修复过程。有研究显示，负载柳氮磺吡啶的工程化枯草芽孢杆菌水凝胶具有优异抗MRSA感染性能，并可诱导巨噬细胞向M2表型极化，显著增强骨再生能力；铜掺杂生物活性玻璃等材料构建的杂化水凝胶可按需释放Cu²⁺、Ca²⁺和Si²⁺等离子，同时参与抗菌、免疫调节和骨重塑，在无需额外抗生素或外源重组蛋白情况下促进感染控制和骨组织修复；将负载万古霉素和胰岛素样生长因子-1（IGF-1）的二氧化硅纳米粒引入GelMA/聚乙二醇二丙烯酸酯（PEGDA）水凝胶可获得生物相容性良好并能有效促进骨髓干细胞成骨分化的复合系统。因此，未来研究不仅应关注短期抗菌和成骨效果，还应加强全身生物相容性、代谢过程和骨免疫微环境长期变化的综合评价。

6.2 Frontier trends and future perspectives：未来研究的重要方向是构建可感知pH、酶、ROS或温度变化并实现更精准按需释药的智能水凝胶。例如，pH敏感丝素蛋白/海藻酸钠水凝胶支架负载替考拉宁和阿尼林后，在碱性pH条件下显示更快药物释放速率，这种响应性释放可能使水凝胶更好适应局部感染微环境动态变化。3D生物打印技术可结合患者影像数据，构建形态和孔结构更匹配个体缺损特征的支架，从可能促进更精准和个性化治疗策略。有研究将载万古霉素水凝胶与负载FTY720（血管生成小分子药物）的3D打印PCL支架结合，作为IBD修复潜在双功能复合支架。智能水凝胶还可进一步整合诊断功能；有研究报道结构色智能水凝胶贴片（CPG）可实时监测局部pH和温度变化并据此调节药物释放，提示其在慢性骨髓炎诊疗一体化管理中的潜力。将此类响应功能与个性化支架设计结合，可能进一步提高IBD治疗精准性。温度介导抗菌策略尤其是近红外（NIR）触发光热方法，为外部可控抗菌干预提供另一途径，其性能取决于热剂量和组织穿透的谨慎控制；近期分析提示，由于NIR-II具有更强组织穿透和成像能力，可能较NIR-I更适合较深感染部位。在发展趋向上，水凝胶平台正逐渐从传统双功能模式（抗菌和成骨）转向多模式系统，主动整合免疫调节、血管生成和多信号递送。现有研究显示，分阶段调控免疫微环境往往更有利于提高整体修复效果。例如，顺序免疫调节水凝胶通过引入掺杂矿化羟基磷灰石的锌基纳米粒实现Ca²⁺早期释放，促进M1巨噬细胞极化和增强感染抑制；随后持续释放Zn²⁺引导巨噬细胞向M2表型极化，促进成骨分化，最终在感染性颅骨缺损模型中实现骨免疫微环境有效重塑。血管生成因子的合理整合同样关键；有研究以丝素蛋白纳米粒为载体将VEGF引入丝素蛋白/聚乙烯醇（PVA）水凝胶体系，并通过明胶涂层进一步改善材料性能，结果显示该系统显著促进入脐静脉内皮细胞（HUVECs）增殖并上调血管生成相关基因表达，增强促血管生成效应。另有研究报道基于铜纳米粒的导电水凝胶，除有效杀菌外，还可通过电信号调节巨噬细胞表型转化，缓解炎症反应并促进血管生成，最终促进IBDs血管化骨修复。此类多功能整合策略可能在修复过程多个阶段发挥作用，从而支持更协调的IBD治疗。推动抗生素与GFs负载水凝胶走向临床应用不仅依赖材料性能改进，也离不开临床转化路径持续优化。为此仍需建立更标准化的动物模型，更准确反映患者复杂临床状况，以开展长期安全性和有效性评价，例如大动物模型或伴全身疾病模型。近期，pH响应双膦酸盐水凝胶在骨质疏松性骨折相关感染模型中通过抑制破骨细胞活化和骨细胞凋亡，在控制MRSA同时保持皮质骨完整性，进一步强调在临床相关合并症条件下测试多功能水凝胶的重要性。有研究在单期翻修手术中比较载抗生素水凝胶与聚甲基丙烯酸甲酯（PMMA）骨水泥在绵羊慢性MRSA骨科植入物相关感染模型中的治疗效果，为评估水凝胶临床应用潜力提供重要依据。同时，有必要进一步探索水凝胶作为小分子药物、核酸和外泌体等多种生物活性分子递送平台的可行性，以不断拓展应用场景。例如，将兼具抗菌和免疫调节活性的天然产物迷迭香酸与壳聚糖结合构建可注射水凝胶，并与妥布霉素联合应用，可在IBD界面形成同时提供抗菌和骨免疫调节作用的局部微环境；另一策略将抗菌肽、自组装肽RADA16和MSC来源外泌体结合构建自组装水凝胶支架，用于在IBD修复中同时实现持续抗菌和促进骨再生。此外，将中药（TCM）生物活性成分引入水凝胶系统，可能通过多靶点作用为骨感染治疗提供另一策略。随着临床前评价体系不断完善和治疗载荷拓展，多功能水凝胶的临床潜力有望提高。然而，仅凭治疗有效性不足以判断临床可行性；多组分水凝胶系统转化还需可重复制造、灭菌、储存稳定性、质量控制和批次一致性，当水凝胶整合多种药物、纳米粒、细胞或生物活性蛋白时这些要求更难满足。组成、交联、灭菌或储存条件变化可能改变降解行为和释放动力学，也可能损害GFs生物活性，因此明确关键材料和产品属性对确保一致治疗效果很重要。材料设计还应考虑临床实用性：可注射性、凝胶化时间、缺损几何形态以及与手术清创和内固定兼容性等参数可能直接影响患者应用方式。此外，临床IBDs在感染严重程度、细菌组成、缺损大小、血管状态和宿主合并症方面差异很大，单一水凝胶配方不太可能适用于所有病例。未来开发应不仅重视多功能性，也应重视简化配方、可规模化生产、临床可行给药方式以及标准化安全性和有效性评估。对于IBDs这类复杂适应证，最终最具转化潜力的水凝胶系统可能是在抗菌效力、免疫调节、成骨活性、安全性和制造可控性之间取得适当平衡者，而非功能复杂性最高者。

7 Conclusion：负载抗生素与GFs的双功能水凝胶为IBDs治疗提供了不同于传统分期治疗的新途径，其核心价值在于通过分阶段、分层级干预调控感染控制与骨再生：早期抑菌并改善炎症微环境，后期持续释放成骨和血管生成信号，从而在单一整合系统中实现更连贯的修复过程。现有研究已在材料设计、临床前评价和多功能整合方面取得进展，但可重复且可规模化制造工艺、长期生物安全性以及能更好预测临床疗效的标准化临床前评价标准仍是限制临床转化的重点。进一步优化刺激响应递送以及免疫、血管和成骨反应的协调调控可能改善治疗效果；与3D生物打印、干细胞和外泌体等技术整合可能拓展这些系统的治疗范围。解决材料、生物学和转化问题对推动双功能水凝胶在感染性骨缺损修复中的临床应用具有重要意义。