尿白蛋白/肌酐比（UACR）校正较估算肾小球滤过率（eGFR）校正更大程度减弱常规血液标志物与已记录糖尿病视网膜病变的关联：一项2型糖尿病住院患者横断面研究

《Frontiers in Endocrinology》：UACR adjustment attenuates associations of selected routine blood markers with documented diabetic retinopathy more than eGFR adjustment: a cross-sectional study in type 2 diabetes

　　

背景：常规血液标志物与糖尿病视网膜病变（diabetic retinopathy, DR）的研究常校正估算肾小球滤过率（estimated glomerular filtration rate, eGFR），但白蛋白尿（albuminuria）反映肾损伤的不同方面。研究人员比较了这些关联在eGFR与尿白蛋白/肌酐比（urinary albumin-to-creatinine ratio, UACR）校正下的差异。方法：研究人员分析2020年1月至2026年3月住院的8,159例2型糖尿病成人。主要暴露为血清白蛋白（serum albumin）、总胆红素（total bilirubin）、纤维蛋白原（fibrinogen）和FIB-4指数（FIB-4 index）。在固定完整病例样本中拟合四个模型，分别额外校正eGFR、对数UACR（log UACR）或二者。结局为已记录糖尿病视网膜病变（documented DR），基于眼科评估和出院诊断；DR=0包括未评估且无DR诊断的患者。患病率比（prevalence ratio, PR）通过边际标准化（marginal standardization）估计。结果：3,978例完整病例中，958例（24.1%）有已记录DR。对数UACR校正对血清白蛋白关联的衰减大于eGFR校正（73.3%对34.3%；差异38.9个百分点，95%置信区间[CI]30.7至49.0），并使纤维蛋白原估计值接近1。二分类白蛋白尿（binary albuminuria）产生的衰减明显小于连续对数UACR。多重插补（multiple imputation）支持肾脏校正比较，尽管相互肾脏校正后白蛋白区间包含零。限制于eGFR ≥90 mL/min/1.73 m²后，血清白蛋白仍与已记录DR相关（PR 0.762，95% CI 0.649至0.873），而该层内未观察到eGFR关联的明确证据（0.981，P=0.823）。结论：在该单中心住院队列中，eGFR与UACR校正对研究所血液标志物与已记录DR的关联给出不同估计。衰减表示绝对对数患病率比估计值的比例性降低，而非所解释的因果比例；二分类UACR丢弃信息并在这些模型中降低衰减。

研究背景：糖尿病视网膜病变（diabetic retinopathy, DR）是2型糖尿病（type 2 diabetes, T2D）常见微血管并发症和视力损害的重要原因，全球糖尿病患者中患病率估计为22.3%；较长糖尿病病程和较差血糖控制与更高视网膜病变风险相关。常规血液标志物因廉价、易得而日益被作为视网膜病变的相关因素研究。血清白蛋白、总胆红素、纤维蛋白原和FIB-4指数（FIB-4 index）提供不同生物学背景：白蛋白与视网膜病变呈反向关联并反映营养和炎症影响；纤维蛋白原是急性期和凝血相关对应指标；总胆红素具观察性反向关联和实验抗氧化活性；FIB-4由年龄、氨基转移酶和血小板计数构成，用于肝纤维化评估。肾脏状态尤其相关：eGFR描述滤过功能，UACR捕获白蛋白尿性肾损伤，慢性肾脏病（chronic kidney disease, CKD）分类纳入二者。既往多比较白蛋白尿和eGFR作为暴露与血管并发症、视网膜病变严重度和视网膜缺血的关系；尚待回答的是，选择eGFR、UACR或二者作为校正变量如何改变常规血液标志物与视网膜病变的估计关联。因此，研究人员在住院T2D成人队列中比较血清白蛋白、总胆红素、纤维蛋白原和FIB-4与已记录DR的关联在eGFR校正、UACR校正和相互校正下的差异，并二次比较连续与二分类肾指标及按eGFR限制；FIB-4组分和肾表型分析为探索性。研究结论为：在该单中心住院队列中，eGFR和UACR校正产生不同估计；连续log UACR校正较eGFR校正更大程度降低血清白蛋白、纤维蛋白原和总胆红素的绝对对数PR估计，FIB-4变化较小；二分类UACR衰减较小；衰减并非因果解释比例。其意义在于提示肾脏校正指标选择会影响这些血液标志物与已记录DR关联的解释。

关键技术方法：本研究为单中心回顾性横断面研究；队列来源于广东中医院内分泌科2020年1月至2026年3月住院的T2D成人（n=8,159），保留首次合格入院。固定完整病例样本3,978例；多重插补敏感性分析7,420例。主要暴露为血清白蛋白、总胆红素、纤维蛋白原和FIB-4指数；肾脏指标采用医院报告eGFR（2009 CKD-EPI肌酐方程）和首次晨尿UACR。结局为基于眼科评估和出院诊断的已记录DR。拟合四个模型：基础协变量、加eGFR、加log UACR、加二者；以边际标准化（marginal standardization）估计患病率比（prevalence ratio, PR），并用bootstrap构建区间；衰减定义为相对模型1绝对log PR的比例降低。另按eGFR≥60和≥90 mL/min/1.73 m²限制，比较二分类白蛋白尿和复合指标，并行多重插补及多项敏感性分析。

研究结果：

参与者：队列8,159例中1,619例（19.8%）有已记录DR；固定完整病例样本3,978例中958例（24.1%）有已记录DR，排除的4,181例中661例（15.8%）有已记录DR。UACR为最常缺失的关键变量；在校正年龄、性别、收缩压、eGFR和糖尿病病程的选择模型中，已记录DR与UACR可及性相关（OR 1.357，95% CI 1.164–1.582）。有已记录DR者年龄更大、糖尿病病程更长、收缩压更高、eGFR更低，UACR中位数更高，血清白蛋白和总胆红素更低，纤维蛋白原和FIB-4更高。通过横断面比较得出上述特征差异。

按eGFR限制的二次分析：基础协变量校正后，四种主要标志物均与已记录DR相关。血清白蛋白PR在全样本为0.694（95% CI 0.655–0.731），eGFR≥60层为0.753（0.688–0.824），eGFR≥90层为0.762（0.649–0.873）；FIB-4关联在各层持续。总胆红素和纤维蛋白原关联在eGFR≥90层减弱且不再显著。eGFR与已记录DR的关联随限制而减弱：每增加10 mL/min/1.73 m²，全样本PR为0.836（0.820–0.854），eGFR≥60层为0.868（0.820–0.923），eGFR≥90层为0.981（0.828–1.159，P=0.823）；在≥90层额外校正eGFR对白蛋白或FIB-4估计影响较小。通过分层分析得出。

eGFR与UACR校正比较：同一3,978例中，血清白蛋白PR从模型1的0.694（0.655–0.731）变为加eGFR后的0.787（0.745–0.828）和加log UACR后的0.907（0.861–0.954），模型4为0.919（0.871–0.966）。纤维蛋白原从1.243（1.186–1.297）变为1.113（1.055–1.168）、0.994（0.940–1.045，P=0.812）和0.980（0.926–1.030）。总胆红素从0.759（0.714–0.802）变为0.856（0.806–0.900）、0.915（0.866–0.964）和0.930（0.879–0.977）。FIB-4在四模型中变化较小。血清白蛋白绝对log PR降低在log UACR校正后为73.3%（95% CI 63.0–85.8），eGFR校正后为34.3%（26.9–42.3），差异38.9个百分点（30.7–49.0）；总胆红素相应差异为24.3个百分点（15.8–34.5）；配对模型3/模型2 PR比在白蛋白、纤维蛋白原和总胆红素中排除1，FIB-4包含1。相互校正呈同样不对称：加log UACR使eGFR的PR由0.836变为0.951，加eGFR使log UACR的PR由1.652变为1.571。通过模型比较得出。

肾变量设定的二次比较：二分类白蛋白尿（UACR≥30 mg/g）使血清白蛋白绝对log PR降低32.5%，二分类复合指标（UACR≥30 mg/g或eGFR<60 mL/min/1.73 m²）为29.9%，连续eGFR为34.3%，连续log UACR为73.3%；测量相同而模型表示不同。通过不同肾变量表示比较得出。

探索性球蛋白比较：球蛋白在模型1中与已记录DR弱相关（1.065，95% CI 1.010–1.118，P=0.016），校正eGFR或log UACR后不再相关。通过探索性分析得出。

探索性FIB-4组分分析：单独进入时，天冬氨酸氨基转移酶和血小板计数与已记录DR无关联，丙氨酸氨基转移酶呈反向关联（0.876，P<0.001）；三者同时进入时，丙氨酸氨基转移酶仍反向（0.747，P<0.001），天冬氨酸氨基转移酶转为正向（1.195，P<0.001），血小板计数无关联。通过组分分析得出，这些模型描述关联，不量化各组分对复合关联的贡献，也不确立生物学机制。

稳健性分析：多重插补分析纳入7,420例，UACR校正对血清白蛋白和总胆红素的衰减仍大于eGFR校正，配对模型3/模型2 PR比分别为1.155（95% CI 1.127–1.183）和1.063（1.040–1.086）；白蛋白在UACR校正后为0.955（0.915–0.997，P=0.037），相互肾脏校正后为0.969（0.929–1.010，P=0.141）。白蛋白敏感性分析方向一致；排除低白蛋白血症、限制eGFR≥60后UACR校正关联仍存在；额外校正血红蛋白后减弱至0.949（0.897–1.000，P=0.064）。急性期分析中，加入白细胞计数和中性粒细胞/淋巴细胞比值后，模型1白蛋白PR由0.695变为0.719；同时加入炎症代理指标和UACR校正后为0.914（0.866–0.965，P=0.002）。扰动分析11种情景平均白蛋白PR为0.909至0.946，200次实现中3次在敏感度0.70、特异度0.95情景达到或超过1。FIB-4模型中log(FIB-4)的方差膨胀因子（variance inflation factor, VIF）约1.55，年龄约1.92至2.54，最大2.54。使用2021 CKD-EPI方程时，UACR与eGFR衰减差异对白蛋白和总胆红素仍为正。通过敏感性、诊断和替代方程分析得出。

探索性肾表型与患病率分析：按KDIGO阈值交叉分类，eGFR≥60且UACR≥30（P2）者已记录DR患病率为33.3%，eGFR<60且UACR<30（P3）者为20.6%，P2对P3的校正PR为1.579（95% CI 1.230–2.147，P=0.001）；eGFR<60且UACR≥30（P4）为58.6%，eGFR≥60且UACR<30（P1）为10.7%。在糖尿病病程分层内，已记录DR患病率随UACR类别升高而增加。通过探索性肾表型和病程-UACR患病率分析得出。

讨论部分总结：本单中心住院队列显示，肾脏协变量选择改变所选血液标志物与已记录DR的估计关联；连续log UACR对血清白蛋白、纤维蛋白原和总胆红素的绝对log PR比例降低大于eGFR，而FIB-4变化较小；横断面设计使这些降低仅描述拟合模型间变化，而非因果中介。eGFR与UACR常被并列为同一肾脏量的替代指标，但临床上eGFR为滤过功能测量，白蛋白尿反映肾损伤并独立纳入CKD分类；糖尿病中滤过可相对保留而微血管损伤已存在，且白蛋白尿较eGFR与视网膜病变严重度和视网膜非灌注关系更强。既往工作多比较二者作为暴露或风险标志；本研究关注作为肾脏协变量时对其他血液标志物关联的影响。加入UACR后白蛋白关联衰减明显大于加入eGFR，相互校正呈同样不对称；加入UACR后eGFR关联明显趋向零，而加入eGFR对UACR估计改变较小，符合白蛋白尿捕获eGFR未代表的血管风险信息。探索性肾表型显示eGFR保留但白蛋白尿者已记录DR多于eGFR降低但无白蛋白尿者。血清白蛋白是清晰例子：既往观察性研究报告其与DR反向关联；本研究中基础模型关联强且在eGFR≥90层持续，但加入log UACR使绝对log PR降低约四分之三，说明仅以滤过代表肾脏状态不能重现纳入白蛋白尿后的变化。白蛋白受营养状态和全身炎症等影响；纤维蛋白原为正向急性期反应物，与白蛋白方向相反，UACR校正后PR接近1，而球蛋白仅弱关联且不持续；白蛋白和纤维蛋白原并非平行反映肝合成受损，其相反方向符合已知急性期行为及肾脏与炎症影响重叠。UACR校正后残余白蛋白反向关联取决于分析人群和校正设定；插补人群中相互校正eGFR和UACR后区间包含零；额外校正血红蛋白亦减弱估计，提示营养、炎症和肾脏影响重叠而非单纯肝脏或营养信号。总胆红素反向关联在完整病例和插补分析中持续，包括相互校正后，与观察性证据一致；实验研究将胆红素与内皮细胞黏附分子信号和白细胞迁移及动脉粥样硬化易感小鼠联系起来，但这些非视网膜研究不能确立本队列机制，残余混杂或反向因果仍可能；男性糖尿病五年队列报告U形胆红素-视网膜病变关联，反对统一保护解释。连续与二分类UACR产生不同校正估计：30 mg/g阈值定义临床有用白蛋白尿类别，但丢弃类别内幅度和排序信息；本模型中二分类UACR衰减接近eGFR，而连续log UACR产生两倍以上降低；二者来自同一测量，主要说明模型设定影响，不证明log线性形式最优。单次入院UACR因生物学变异不能完全代表习惯白蛋白尿；经典非差异误差可能削弱校正，但其对派生模型对比的影响不确定，故38.9个百分点差异不应视为下限，需重复UACR测量评估不确定性。FIB-4是例外，其与已记录DR关联在eGFR或UACR校正后变化不大；探索性组分分析显示丙氨酸氨基转移酶反向关联，需谨慎解释，因为FIB-4是为肝纤维化评估开发的算术指数，现推荐用于T2D或糖尿病前期成人初始纤维化风险分层；年龄同时作为协变量时，FIB-4估计代表条件于年龄的指数变异而非未校正临床评分。低丙氨酸氨基转移酶与衰弱、肌少症、残疾和老年不良结局相关，但是否反映本住院队列情况未知；较高FIB-4可能部分反映其丙氨酸氨基转移酶分母，加之对年龄的代数依赖，限制纤维化特异性解释，尽管VIF较小。优势包括同一样本和基础协变量使肾脏校正估计可在样本组成不变下比较；二次限制和设定分析显示估计随建模选择变化；实验室肾指标使校正定义明确；临床肾病标签与已记录DR强相关，但其分配标准不可用，故肾脏比较基于测得eGFR和UACR。探索性肾表型中近四分之一已记录DR病例发生于eGFR≥60 mL/min/1.73 m²且UACR<30 mg/g者。局限包括：横断面设计不能确立白蛋白尿、血液标志物与已记录DR的时间顺序；DR=0包括未完成眼科评估者，检查状态和严重度不可用；若较高UACR促使更完整眼科评估，差异确认可膨胀UACR-DR关联及UACR校正后的表观衰减；扰动分析说明假定标签变化的影响，但不能恢复实际检查概率；白细胞计数和中性粒细胞/淋巴细胞比值为不精确炎症代理，事后校正不能排除残余炎症混杂；治疗、吸烟和心血管共病也可能混杂；方程选择改变eGFR阈值成员，2021方程敏感性分析仅处理固定样本连续校正，未重拟合阈值定义亚组或肾表型分析。缺失数据是另一限制：完整病例分析排除51.2%队列，UACR测量具选择性；多重插补在观察白蛋白人群中支持白蛋白和胆红素的肾脏校正比较，但排除739例无白蛋白者；共同完整病例设计提高样本内模型可比性，但不保证全队列代表性；单中心中国住院队列可能不外推至社区或门诊人群；需纵向研究、重复UACR、标准化视网膜分级及更好炎症和营养状态测量来阐明白蛋白尿、血液标志物和视网膜病变随时间演变。

研究结论翻译：在该单中心T2D成人队列中，连续log UACR校正较eGFR校正更大程度降低血清白蛋白、纤维蛋白原和总胆红素的绝对log PR估计；FIB-4变化较小。因此，eGFR和UACR为这些特定血液标志物与已记录DR的关联提供了不同的校正信息。二分类UACR产生较小降低。这些发现为描述性，并特定于所检验模型和人群；探索性FIB-4组分和肾表型分析需要确认。