《Frontiers in Oncology》：C-reactive protein-albumin-lymphocyte index and survival outcomes in renal cell carcinoma: a systematic review and meta-analysis
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背景： C反应蛋白-白蛋白-淋巴细胞（CALLY）指数是一种整合系统性炎症、营养状态和免疫功能的复合生物标志物。尽管该指数已在多种恶性肿瘤中显示出预后价值，但其在肾细胞癌（RCC）中的临床意义尚未完全明确。研究人员开展了一项系统评价和Meta分析，以评估CAL
背景： C反应蛋白-白蛋白-淋巴细胞（CALLY）指数是一种整合系统性炎症、营养状态和免疫功能的复合生物标志物。尽管该指数已在多种恶性肿瘤中显示出预后价值，但其在肾细胞癌（RCC）中的临床意义尚未完全明确。研究人员开展了一项系统评价和Meta分析，以评估CALLY指数与RCC患者生存结局之间的关联。
方法： 研究人员系统检索了PubMed和Embase数据库，检索时间范围自建库至2026年8月，纳入评估CALLY指数在RCC中预后价值的队列研究。提取无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）的风险比（HR）及95%置信区间（CI），并采用随机效应模型进行合并。根据局部/透明细胞RCC（ccRCC）与转移性/混合组织学类型RCC所代表的临床人群进行亚组分析。
结果： 共纳入5项回顾性队列研究，包含587例患者。在临床异质性的RCC人群中，低CALLY指数与更差的PFS（合并HR = 2.89，95% CI：1.82–4.58；I2 = 24.7%）和OS（合并HR = 2.32，95% CI：1.61–3.35；I2 = 0%）相关。PFS的95%预测区间包含无效值（0.84–9.98），而OS的预测区间未包含无效值（1.30–4.17）。针对局部/ccRCC与转移性/混合组织学类型人群的亚组分析未显示PFS或OS的亚组间差异具有统计学显著性。
结论： 在现有回顾性研究所代表的异质性RCC人群中，低CALLY指数与较差的PFS和OS相关。这些发现支持CALLY作为辅助预后生物标志物的潜在作用，但尚未确立分期特异性或治疗特异性效应。未来需要采用标准化检测方案和外部验证临界值的前瞻性多中心研究，以确定其增量预后价值和临床实用性。
系统评价注册： https://www.crd.york.ac.uk/PROSPERO/view/CRD420261484115，标识号CRD420261484115。
论文主体内容总结
引言
肾细胞癌（RCC）约占全球所有癌症的2%，是最致命的泌尿系统恶性肿瘤之一。手术切除仍是局限性疾病治疗的基石，但相当比例的患者在肾切除术后出现复发，尤其是局部晚期肿瘤患者。转移性RCC患者尽管全身治疗取得重大进展，其远期结局仍明显较差。此外，即使具有相似病理特征的患者，其临床结局也存在显著差异，这凸显了RCC的生物学异质性以及传统临床病理参数（包括TNM分期、组织学分级和肿瘤大小）在准确评估个体预后方面的局限性。
系统性炎症、营养状态和宿主免疫能力日益被认为是癌症进展和治疗反应的重要决定因素。慢性炎症可促进肿瘤细胞增殖、血管生成、侵袭和免疫失调，而营养不良和淋巴细胞减少可能反映宿主抗肿瘤能力受损。这些过程在RCC中可能尤为重要。多种血液生物标志物，包括中性粒细胞-淋巴细胞比值（NLR）、血小板-淋巴细胞比值（PLR）、系统性炎症指数（SII）和预后营养指数（PNI），已被证实与RCC生存结局相关。然而，大多数单一生物标志物仅捕获宿主反应的一个组成部分，可能无法完整反映系统性炎症、营养储备和免疫能力之间的相互作用。
C反应蛋白-白蛋白-淋巴细胞（CALLY）指数是一种整合三种常规实验室参数的复合生物标志物：C反应蛋白（CRP）、血清白蛋白和绝对淋巴细胞计数。CALLY指数的计算公式为[血清白蛋白（g/dL）×绝对淋巴细胞计数（cells/μL）]/[CRP（mg/dL）×10?]，从而将系统性炎症、营养状态和免疫能力整合为单一指标。该指数最初作为肝细胞癌的预后生物标志物引入，随后已在多种恶性肿瘤中得到研究。近期研究也探讨了其在RCC中的预后相关性，报告了在局限性和转移性疾病中较低的CALLY值与较差的生存率相关。然而，现有RCC证据仍受限于样本量小、患者人群异质性、治疗环境和采血时间点的差异以及CALLY临界值确定方法的差异。值得注意的是，CALLY评估的时间点在各项RCC研究中有所不同，从肾切除术后早期到转移性疾病全身治疗前的评估不等。
方法
研究注册： 本系统评价和Meta分析按照PRISMA 2020声明进行，研究方案已在PROSPERO前瞻性注册（标识号：CRD420261484115）。
数据来源与检索策略： 系统检索PubMed和Embase数据库，检索时间自建库至2026年8月20日，纳入评估CALLY指数在RCC患者中预后价值的研究。检索策略结合了受控词汇和自由文本词汇，涵盖两个主要领域：（1）感兴趣暴露因素和（2）感兴趣疾病。未施加语言或出版日期限制。最终检索于2026年10月10日在PubMed和Embase中执行。
纳入标准： 研究需满足以下PICOS标准：人群（P）：经组织病理学确诊的任何分期的成人（≥18岁）RCC患者；暴露（I）：从外周血样本中测量的CALLY指数，无论报告的临界值或测量时间点如何，包括术前、术后或治疗前评估；比较（C）：根据各原始研究定义的临界值，低CALLY指数组与高CALLY指数组的比较；结局（O）：以HR及95%CI报告的无进展生存期（PFS）和/或总生存期（OS）；研究设计（S）：前瞻性或回顾性队列研究。排除标准包括：无法提取HR和95%CI、重复发表或研究人群重叠、病例报告/病例系列/综述/社论/无完整全文数据的会议摘要/动物和体外研究，以及仅在非RCC恶性肿瘤或混合癌症人群中评估CALLY指数而无RCC特异性数据的研究。
研究选择与数据提取： 两名评审员独立进行标题/摘要筛选和全文评估，并独立提取数据。对于每项符合条件的研究，提取的信息包括研究特征（第一作者、发表年份、研究设计、样本量）、患者特征（组织学亚型、疾病分期、接受的治疗）、CALLY相关特征（报告的公式、数值缩放惯例、临界值、临界值确定方法、采血时间点）以及结局数据（单变量和多变量Cox回归分析的PFS和OS的HR及95%CI，以及多变量模型中包含的协变量）。当同一结局报告多个HR估计值时，优先提取调整最充分的多变量估计值以最小化潜在混杂。
质量评估： 采用纽卡斯尔-渥太华量表（NOS）独立评估每项纳入队列研究的方法学质量。NOS评估三个领域：研究参与者选择（0–4星）、研究组可比性（0–2星）和结局确定（0–3星）。总分为≥7星的研究被认为高质量，4–6星为中等质量，≤3星为低质量。
统计分析： 所有统计分析使用R 4.5.1版本，采用meta包。通过合并各研究的HR和95%CI来量化CALLY指数与生存结局之间的关联。为确保各研究间解释的一致性，所有HR均以低CALLY指数与高CALLY指数为共同参考方向进行定向，使HR>1表示低CALLY指数患者疾病进展或死亡风险更高。考虑到研究间预期的临床和方法学异质性，采用随机效应模型计算合并估计值。使用Sidik–Jonkman（SJ）估计器估计研究间方差。同时使用基于t分布的方法计算95%预测区间。预设亚组分析根据各研究所代表的临床人群进行，将研究分类为局部/ccRCC与转移性/混合组织学类型RCC。敏感性分析采用留一法分析。使用漏斗图评估发表偏倚和小研究效应，并额外进行Egger回归检验作为探索性分析。
结果
研究选择： 通过PubMed和Embase系统检索共识别32条记录。去除5条重复记录后，27条记录进行标题和摘要筛选，其中21条因与研究问题无关或明显不符合纳入标准而被排除。剩余6篇文章进行全文评估。1项研究因仅报告无病生存期（DFS）作为唯一生存终点且未报告预设结局PFS或OS的HR而被排除。最终5项研究纳入Meta分析。两名评审员在研究选择方面的同意率为100%（Cohen's κ = 1.0）。
纳入研究的特征： 纳入5项于2024年至2026年间发表的回顾性队列研究，共587例患者，样本量范围为68至253例。2项研究在日本进行，3项在土耳其进行。2项研究评估局限性RCC，3项研究专门关注转移性RCC。局限性队列完全由ccRCC组成，而转移性队列包含混合组织学亚型。局限性疾病患者接受部分或根治性肾切除术，而转移性疾病患者接受全身治疗，包括VEGF靶向酪氨酸激酶抑制剂和免疫检查点抑制剂。Hirata等人的两项研究在同一机构（日本山口大学医院）和同一招募期（2005年10月至2023年9月）进行，但分别基于pT3和pT1/T2N0M0的患者亚群，患者互不重叠。所有研究均从外周血参数中推导CALLY，但报告的数值量表和临界值不同。Hirata等人的两项研究使用不含10?缩放因子的公式，而其他研究使用在分母中包含10?的公式。当基础实验室单位和计算程序等效时，这些公式仅相差固定数值缩放因子。三项使用缩放公式的研究报告的临界值分别为0.12、0.16和0.322。临界值确定方法包括最大对数秩统计量、Youden指数和基于队列的分布标准。两项局部RCC队列在术后测量CALLY，而三项转移性RCC队列在全身治疗开始前测量CALLY。所有5项研究均报告了PFS和OS的HR。除Hirata等人（2025）的PFS估计值来自单变量分析外，所有结局均可获得多变量调整估计值。
CALLY水平与RCC预后： 所有5项纳入研究均报告了PFS的HR。低CALLY指数与高CALLY指数相比的合并HR为2.89（95% CI：1.82–4.58；I2 = 24.7%），表明低CALLY指数患者的疾病进展风险显著高于高CALLY指数患者。研究间方差为τ2 = 0.1441，95%预测区间为0.84–9.98，包含无效值1.0。所有5项研究也为OS贡献了数据。合并HR为2.32（95% CI：1.61–3.35；I2 = 0.0%），表明低CALLY指数与较差的OS显著相关。OS的τ2 = 0.0094，95%预测区间为1.30–4.17，未包含无效值。尽管两种结局的统计异质性较低，但PFS的预测区间包含无效值，这些估计值应结合研究数量少以及疾病分期、治疗环境、CALLY评估时间点、组织学组成和临界值确定方面的临床差异进行解释。
局部/ccRCC与转移性/混合组织学类型RCC人群的亚组分析： 对于PFS，局部/ccRCC亚组的合并HR为4.89（95% CI：2.11–11.32），转移性/混合组织学类型亚组的合并HR为2.34（95% CI：1.65–3.31）。两个亚组均显示低CALLY指数与更差的PFS之间存在统计学显著关联。然而，亚组间差异无统计学显著性（亚组差异P = 0.112）。对于OS，局部/ccRCC亚组的合并HR为2.59（95% CI：0.82–8.11），转移性/混合组织学类型亚组的合并HR为2.30（95% CI：1.56–3.39）。点估计方向一致，尽管局部/ccRCC估计值不精确且CI包含无效值。亚组差异无统计学显著性证据（亚组差异P = 0.847）。由于疾病分期、组织学组成和治疗环境在可用研究中紧密对应，这些亚组分析不能确立任何单一特征的效果修饰作用。
敏感性分析： 逐一排除各研究的留一法分析未实质性改变PFS或OS合并关联的方向或统计学显著性。合并估计值在整个分析过程中保持在无效值以上，支持总体发现的稳定性。
发表偏倚和小研究效应： 对于PFS，漏斗图显示研究围绕合并效应估计值呈相对对称分布。探索性Egger回归检验P值为0.056；然而，该检验仅基于5项研究，统计效力有限。对于OS，漏斗图显示大致对称分布，探索性Egger回归检验P值为0.747，无漏斗图不对称的统计学证据。鉴于纳入研究数量少，缺乏统计学证据不应被解释为不存在发表偏倚的证据。
讨论
据研究人员所知，这是首个专门综合CALLY指数在RCC患者中预后证据的系统评价和Meta分析。通过合并5项包含587例患者的回顾性队列研究，发现低CALLY指数与更差的PFS和OS显著相关。关联方向在各纳入研究中一致，并在留一法敏感性分析中保持稳定。这些发现表明CALLY可能捕获RCC中宿主系统状态临床相关的方面，并可能具有作为辅助预后生物标志物的潜力。然而，由于所有可用研究均为回顾性研究，且在疾病分期、治疗环境、CALLY评估时间点、数值缩放和临界值确定方面存在差异，证据应谨慎解释。
CALLY指数在RCC中的生物学合理性源于其整合宿主-肿瘤相互作用的三个互补维度：系统性炎症、营养状态和免疫能力。CRP反映系统性炎症活性，可能通过细胞因子信号传导、血管生成和免疫失调促进肿瘤进展。血清白蛋白受营养储备和炎症相关代谢变化的影响，而淋巴细胞减少可能反映抗肿瘤免疫监视受损。然而，CALLY的生物学解释应保持谨慎。每个组成部分均非特异性，可能受与肿瘤生物学无关的因素影响，包括感染、炎症合并症、营养状态、器官功能和治疗相关变化。因此，CALLY目前应被视为预后复合标志物，而非肿瘤免疫或炎症的直接机制性测量指标。
合并的PFS和OS的HR表明，被分类为低CALLY指数的患者分别具有约三倍和两倍的进展和死亡风险。大多数基础估计值来自多变量模型，表明观察到的关联不能完全由这些模型中包含的临床病理变量解释。然而，各研究的协变量不同，一项PFS估计值基于单变量分析，因此不能排除残余混杂。此外，预后关联并不确立CALLY本身在疾病进展或治疗反应中的因果作用。
CALLY评估的时间点是临床异质性的重要来源。两项局部RCC研究在肾切除术后测量CALLY，而三项转移性研究在全身治疗前测量CALLY。这些测量并不直接等效。早期术后CALLY值可能受手术创伤、急性炎症反应、液体转移和短暂营养变化的影响。治疗前CALLY可能反映全身炎症负担、营养储备、免疫能力和潜在的肿瘤负荷。因此，CALLY可能根据临床背景代表不同的生物学状态。
数值CALLY临界值在各研究间也不同。两项研究使用不含10?缩放因子的公式，而三项研究使用在分母中包含10?的公式。当实验室单位等效时，这些公式在数学上由固定缩放因子相关联。即使在采用相同缩放惯例的研究中，临界值也不同。标准化公式在相关三项研究中产生的报告临界值分别为0.12、0.322和0.16。这些值使用不同方法确定，包括最大对数秩统计量、Youden指数和基于队列的标准。临界值异质性不能仅归因于公式缩放。缺乏标准化目前是临床实施的重要障碍。
尽管存在上述差异，主要分析中的统计异质性相对较低，PFS的I2值为24.7%，OS为0.0%。然而，当研究数量较少时，异质性统计量不精确，可能无法识别研究人群间具有临床意义的差异。PFS的95%预测区间延伸至1.0以下（0.84–9.98），表明预后关联可能不会在未来临床环境中一致观察到。相比之下，OS的预测区间保持在1.0以上（1.30–4.17），表明与总生存期的关联在不同人群中更为一致。这种差异可能归因于PFS的较高研究间方差（τ2 = 0.1441），反映了PFS终点的临床和方法学异质性，特别是不同的事件定义和跨研究使用的更广泛临界值范围。
从临床角度看，CALLY指数具有多项实际优势。它使用CRP、血清白蛋白和绝对淋巴细胞计数计算，这些指标在RCC患者临床评估中均可常规获得。它不需要专门设备或额外实验室基础设施，可能在不同医疗环境中可行。CALLY指数可能补充已建立的预后框架，特别是在转移性RCC中，国际转移性肾细胞癌数据库联盟（IMDC）和纪念斯隆凯特琳癌症中心（MSKCC）标准被广泛使用。然而，当前证据不支持单独使用CALLY来选择全身治疗、改变监测计划或做出治疗决策。证明临床实用性需要超越统计关联的更多证据。
研究存在多项局限性。首先，所有纳入研究均为回顾性研究，固有地引入潜在选择偏倚、信息偏倚和残余混杂。其次，CALLY在不同临床时间点测量，包括术后早期、术后晚期和治疗前环境，可能影响该指数的生物学解释并限制研究间的直接可比性。此外，PFS终点合并了不同的事件定义——局限性疾病的术后复发与转移性疾病全身治疗期间的进展。第三，使用了两种数值缩放惯例，临界值确定方法差异显著。第四，亚组分析仅基于2项局部研究和3项转移性研究。疾病分期、组织学组成和治疗环境紧密对应，无法可靠地区分其各自效应。第五，仅5项研究可用，排除了稳健的Meta回归，限制了正式发表偏倚评估的可靠性。第六，尽管所有纳入研究均获得高NOS评分，但NOS主要评估观察性研究的方法学质量和报告，不捕获未测量的混杂或保证因果推断。最后，所有纳入研究均在单一时间点评估CALLY。纵向CALLY变化的预后意义以及动态变化是否提供超出基线CALLY的额外信息仍然未知。
未来研究应优先开展大型前瞻性多中心队列，采用标准化的采血、实验室测量、CALLY计算和临界值定义方案。CALLY评估的时间点应预先指定，因为术后和治疗前测量可能代表不同的生物学状态。预先指定CALLY阈值的外部验证尤为重要。应评估系列CALLY测量和随时间变化的预后价值，特别是在接受全身治疗的患者中。此外，应使用区分度、校准度、重分类和临床实用性指标评估CALLY超出已建立预后模型（包括IMDC、MSKCC和Leibovich评分）的增量价值。未来研究还应确定CALLY在特定治疗环境中的预后或预测信息，特别是基于免疫检查点抑制剂的方案，以及在当前文献中代表性不足的非ccRCC亚型中。
结论
本系统评价和Meta分析表明，在现有回顾性研究所代表的异质性RCC人群中，低CALLY指数与较差的PFS和OS相关。这些合并估计值应被解释为总体预后关联，而非分期特异性或治疗特异性效应的证据。关联方向在局部/ccRCC和转移性/混合组织学类型人群中一致，尽管PFS关联幅度的明显差异无统计学显著性，且不能具体归因于疾病分期或组织学，因为这些特征在可用研究中紧密对应。CALLY指数是一种简单且易于获得的复合生物标志物，可能在RCC中提供补充性预后信息。然而，当前证据受限于回顾性研究设计、异质性临床环境、CALLY测量时间点和数值缩放的差异、可变临界值确定以及缺乏外部验证阈值。需要采用标准化测量方案和验证临界值的前瞻性多中心研究，以确定CALLY指数在RCC中的增量预后价值和临床实用性。
