《Frontiers in Neurology》：Therapy onset and characteristics associated with improvement following HABIT-ILE in infants with unilateral cerebral palsy: secondary analysis of a randomized controlled trial
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目的： 探讨治疗起始年龄与运动及功能结局变化之间的关联，并识别婴儿单侧脑瘫（UCP）经手-臂双侧强化训练-包括下肢（HABIT-ILE）干预后改善幅度更大的相关特征。
方法： 本研究纳入38例年龄6至20个月（平均=14.4±4.3个月）的UCP婴儿。所有受试
目的： 探讨治疗起始年龄与运动及功能结局变化之间的关联，并识别婴儿单侧脑瘫（UCP）经手-臂双侧强化训练-包括下肢（HABIT-ILE）干预后改善幅度更大的相关特征。
方法： 本研究纳入38例年龄6至20个月（平均=14.4±4.3个月）的UCP婴儿。所有受试者均接受50小时的HABIT-ILE干预，并在干预前及3个月后进行评估。结局指标包括迷你辅助手评估（Mini-AHA；主要结局）、粗大运动功能测量-66（GMFM-66）及加拿大作业表现测量（COPM）。研究人员采用回归分析探讨结局变化与治疗起始年龄、早产、病变类型及侧别、以及基线运动能力之间的关系。
结果： 治疗起始年龄与Mini-AHA及COPM满意度评分的变化无显著关联。然而，年龄越小，GMFM-66及COPM表现评分的变化越大。在与更大改善相关的基线特征方面，基线GMFM-66评分与GMFM-66的变化相关。
解释： 这些探索性分析发现，治疗起始年龄越小，GMFM-66及COPM表现评分的变化越大，提示早期治疗起始可能与粗大运动及功能表现的更大改善相关。基线粗大运动能力也与HABIT-ILE后的变化相关，提示这些特征可能有助于解释观察到的变化变异性，值得在更大规模的研究中进一步探讨。
临床试验注册： https://clinicaltrials.gov/，标识号NCT04698395。
论文解读
一、研究背景与目的
脑性瘫痪（CP）患儿因脑损伤的类型、定位、范围及发生时间不同而呈现高度异质的病理生理特征，这种异质性导致运动障碍表现多样，并可能造成个体对康复干预反应的差异。识别与更大改善相关的因素，有助于明确哪些儿童能在早期强化干预中获得更大收益。已有证据提示部分神经发育和临床特征可能影响治疗反应：Chamudot等人报告脑室周围白质（PWM）损伤的婴儿在干预后表现出更大的运动改善；Sakzewski等人则发现左侧偏瘫是更有利结局的预测因素。近年来，早期干预年龄已成为研究最广泛的治疗反应预测因素之一。实验研究提示，早期脑损伤后适应性重组的潜力在发育初期最大，此时运动发育迅速、神经网络正在经历大量成熟过程，而这种能力随年龄增长而受到更多限制。CP早期检测的进展以及生命前两年神经可塑性增强的证据，推动了早期循证干预的发展。其中，HABIT-ILE已在6至59个月儿童中显示出改善运动能力（尤其是增强患侧手使用）的积极效果。既往随机对照试验（RCT）提示最大化手功能影响的最佳窗口为6至36个月，但在此窗口内更早启动治疗是否与更大改善相关仍不明确。此外，个体反应的显著变异性引发了一个问题：哪些特定基线特征与更大改善相关。已有文献主要聚焦学龄儿童，对婴幼儿的数据有限，且学龄前/学龄期儿童的研究发现存在争议。因此，本研究利用baby-HABIT-ILE随机对照试验的数据，探讨两个问题：其一，6至20个月UCP婴儿中，治疗起始年龄越小是否与更大改善相关；其二，哪些基线特征与HABIT-ILE后更大改善相关。研究人员假设更早启动治疗可能带来更大变化，且干预反应可能与婴儿特征存在关联。
二、研究设计与方法
本研究为一项双臂平行组设计、1:1分配的随机对照试验的二次分析。48名婴儿于2021至2022年在比利时布鲁塞尔招募，纳入标准为首次评估时年龄6至18个月（早产儿采用纠正月龄）、有UCP风险或已确诊UCP、能配合测试要求。排除标准包括未控制的癫痫、研究前6个月内及研究期间接受肉毒毒素注射、骨科手术或特定强化治疗、MRI禁忌证以及严重视/认知障碍。婴儿被配对随机分配至即刻治疗组（n=24）或延迟治疗组（n=24）。本研究将全部48名婴儿数据合并，采用干预前及HABIT-ILE后3个月的评估来检验干预期间的变化；延迟治疗组在干预前3个月期间的变化被单独分析以描述无干预条件下的自发演变。所有婴儿接受50小时baby HABIT-ILE干预，在2周内完成（每天5小时，不含小睡时间）。结局指标包括：主要结局Mini-AHA（评估双手活动中患侧手作为辅助手的使用情况，由认证评估者盲法评分）、GMFM-66（评估粗大运动功能，同样盲法评分）以及COPM（通过半结构化访谈与家长共同确定功能目标并量化表现和满意度）。基线特征分析纳入早产（出生<36周）、脑损伤侧别（左/右）、病变类型（脑畸形[BM]、脑室周围白质损伤[PWML]或灰质损伤[GML]）作为固定因素，并将干预前Mini-AHA和GMFM-66评分及纠正月龄作为协变量。统计分析采用IBM SPSS Statistics 29.0：以简单线性回归检验治疗起始年龄与各结局变量变化分数的关联；以多元线性回归检验基线特征与干预期间变化的关联，病变类型两两比较基于估计边际均值并采用?idák校正。样本量基于先导研究计算，每组需15名婴儿，为应对脱落招募每组24名，但该样本量针对RCT主要结局计算，并未为本二次分析提供充分效能，所有分析均为探索性事后分析。
三、研究结果
年龄与治疗起始及结局变化的关系。 对于Mini-AHA，未观察到治疗起始年龄与评分变化之间的显著关联（n=37，β=0.21，95% CI [?0.41, 0.83]，p=0.49）；对照期内亦无显著关联（n=16，β=?0.06，95% CI [?1.04, 0.92]，p=0.89）。对于GMFM-66，治疗起始年龄与干预后变化呈负相关（n=38，β=?0.52，95% CI [?0.75, ?0.29]，p<0.001），即年龄越小变化越大；对照期无显著关联（n=16，β=?0.01，95% CI [?0.74, 0.72]，p=0.97）。对于COPM表现评分，治疗起始年龄与干预期间变化呈负相关（n=38，β=?0.17，95% CI [?0.33, ?0.02]，p=0.03），年龄越小变化越大；对照期无显著关联（n=16，β=?0.07，95% CI [?0.32, 0.18]，p=0.57）。COPM满意度评分与年龄在干预后（n=38，β=?0.07，95% CI [?0.23, 0.08]，p=0.34）及对照期（n=16，β=0.04，95% CI [?0.23, 0.31]，p=0.76）均无显著关联。
与HABIT-ILE期间变化相关的基线特征。 多元线性回归模型纳入早产、病变侧别、病变类型、基线Mini-AHA单位及基线GMFM-66评分（n=37）。对于Mini-AHA变化，模型显著（F=2.66，p=0.03，R2=0.35，校正R2=0.22），探索性分析提示病变类型与Mini-AHA变化存在关联（F=6.66，p=0.004），PWML婴儿的估计变化（估计边际均值[EMM]=16.25，SE=2.92）显著大于GML婴儿（EMM=3.08，SE=1.82，校正后组间差异β=13.18，95% CI [3.5, 22.9]，p=0.005）；早产、病变侧别、基线Mini-AHA及基线GMFM-66均无显著关联。对于GMFM-66变化，模型显著（F=4.33，p=0.003，R2=0.46，校正R2=0.36），基线GMFM-66评分与变化显著相关（F=17.45，p<0.001），基线评分越低改善越大（β=?0.23，95% CI [?0.34, ?0.12]）；病变侧别呈临界显著（F=4.12，p=0.051），右侧脑损伤婴儿（EMM=6.72，SE=0.94）较左侧（EMM=4.69，SE=0.79，β=2.03，95% CI [?0.01, 4.10]）有更大变化趋势。对于COPM表现评分，模型不显著（F=1.36，p=0.26，R2=0.21，校正R2=0.06），但基线GMFM-66与变化显著相关（F=6.30，p=0.018），基线越低变化越大（β=?0.10，95% CI [?0.17, ?0.02]）。COPM满意度评分模型亦不显著（F=1.84，p=0.13，R2=0.27，校正R2=0.12），但基线GMFM-66与变化显著相关（F=5.08，p=0.032），基线越低变化越大（β=?0.08，95% CI [?0.15, ?0.01]）。天花板效应分析显示，无参与者在基线达到GMFM-66最高分，基线Mini-AHA较高的两名参与者（>90 logit单位）在3个月随访时未达最高分，COPM目标未选择基线10/10的目标，因此天花板效应对结果影响有限。
四、讨论与结论
本研究主要发现为：在6至20个月年龄范围内，治疗起始年龄与Mini-AHA及COPM满意度评分变化无显著关联；但治疗起始年龄与GMFM-66及COPM表现评分变化相关，更早接受治疗的婴儿表现出更大变化。Mini-AHA未显示年龄关联可能与评估工具特性有关——Mini-AHA在8至18个月婴儿中显示年龄与能力评分无关，反映的是表现而非成熟变化；而AHA在18个月至6岁间记录了患侧手使用的发育进展。GMFM-66结果支持更早干预可能与粗大运动功能更大变化相关的假说，但对照期未观察到年龄相关模式，且样本量有限，无法确定该模式反映的是HABIT-ILE相关变化、自然发育变异性还是两者共同作用。GMFM-66在该年龄段的使用通常将0至3岁视为同质群体，尚无研究检验其在不同月龄婴儿间的敏感性差异。值得注意的是，大多数婴儿（包括年龄较大者）的GMFM-66变化超过了最小临床重要差异（MCID），提示干预影响不限于最小婴儿。关于基线特征，婴儿无论基线手部表现如何均能改善上肢功能，这与Chamudot等人的发现一致，但不支持手部功能较差者获益更大的假设，可能与样本年龄差异或评估工具差异有关。病变类型与Mini-AHA变化的关联因样本分布极不均衡而应视为假设生成性发现。粗大运动功能变化与初始损伤严重程度相关，基线运动功能最低的婴儿表现出最大粗大运动功能变化，可能解释包括：婴儿年龄与基线GMFM-66评分呈中等正相关（r=0.56，p<0.001），年龄较小者基线评分较低而更可能表现更大变化；或基线功能较高者发育曲线更接近正常儿童，其改善可能受神经系统和肌肉骨骼系统自然年龄相关成熟的限制。本研究局限性包括：样本量基于RCT主要结局计算而非本二次分析目标，部分亚组代表性不足，所有分析均为探索性和描述性，观察到的关联不应被解释为治疗反应的确定性预测因素或干预因果效应的证据。结论为：在本样本6至20个月年龄范围内，未检测到治疗起始年龄与Mini-AHA评分变化之间的显著关联；基线粗大运动功能与干预期间观察到的变化相关，基线粗大运动功能较低的婴儿在GMFM-66及COPM评分上表现出更大变化。未来需要识别其他早期干预后更大改善相关特征的研究，通过荟萃分析汇集结果以获得更大样本量的证据，从而促进发现更广泛的推广，并根据每个儿童的具体特征制定更个体化的康复策略。
