神经接口（NI）驱动的肌肉骨骼疾病（MSDs）闭环生物电子医学：从康复辅助到再生调控

《Frontiers in Bioengineering and Biotechnology》：Recent applications of neural interfaces in musculoskeletal disorders: from rehabilitation to regeneration

　　

摘要：肌肉骨骼疾病（MSDs）是全球长期残疾的主要原因，源于肌肉骨骼组织损伤或神经运动与稳态调节受损。肌肉骨骼系统参与双向的神经-肌肉骨骼-免疫网络，这解释了传统组织修复与机械康复为何常无法完全恢复组织与运动功能。基于神经接口（NI）的生物电子医学提供精准、可转化的策略，以重建中断的神经指令、重塑异常感觉通路，并调控局部炎症与代谢，从而促进MSD恢复。本综述全面总结NI在多种MSDs中的近期应用，包括结构性损伤与退行性疾病，以及脊髓损伤（SCI）、卒中和周围神经损伤（PNI）所致功能缺陷。研究人员强调从开环刺激与被动辅助装置向闭环自适应神经调控系统的临床转化，用于运动控制、感觉恢复与疼痛缓解，并介绍新兴生物电子再生策略。研究人员进一步讨论先进NI材料与系统设计，涵盖多模态传感、低延迟神经形态计算与能量自主模块。最后概述关键转化障碍与下一代再生性MSD疗法的路线图。

一、神经-肌肉骨骼系统的整合性交互映射
结构性交互部分将肌肉骨骼系统定位为参与机械转导、内分泌调节和免疫监视的整合系统。中枢神经系统（CNS）经“脑-骨轴”调控骨代谢：VMH SF1⁺神经元激活降低骨密度，ARC AgRP/POMC神经元经galanin/AP1促骨形成；交感NE经成骨细胞β₂-AR并促RANKL增强骨吸收，迷走ACh经α₇nAChR胆碱能抗炎通路抑制炎症性骨吸收。应激经CeA-LC-PVH增强交感张力，PVH CRH神经元经NE作用于PRG4⁺祖细胞而抑软骨再生、促纤维化；衰老神经元WDFY1-EVs跨BBB作用于BMSCs并抑成骨、促成脂。周围神经系统与肌肉骨骼稳态部分强调“神经源性肌少症”：神经肌肉接头（NMJ）退变、AChR簇分散、Agrin-Lrp4-MuSK信号下降及线粒体质量控制失败导致突触不稳定，II型纤维优先失神经并出现纤维型分组；p21⁺衰老核释放SASP（IL-6、TNF-α），抑制卫星细胞并促FAPs纤维化。感觉神经支配在再生与病理中的双重作用部分指出，骨折修复中感觉神经元转向再生表型，FGF9作用于骨膜MSCs，Sema3A抑轴突过度生长并促成骨，PGE₂-EP4抑制局部交感以防MSC成脂；退变椎间盘（IVD）中Netrin-1引导神经侵入，NGF/BDNF与Modic巨噬细胞TNF-α维持疼痛，肌腱病和骨关节炎（OA）中NGF驱动纤维化及神经免疫炎症，CGRP-RAMP1-CREB-CHSY1则保护性维持基质水化。功能性交互部分指出，SCI、卒中和PNI的核心是神经指令中断，引起顺行性失用、泛素-蛋白酶体介导肌蛋白降解和逆行神经营养反馈阻断，并因机械卸载导致失用性骨质疏松。该部分据此提出NI应重建“神经-肌肉骨骼轴”电活动以逆转下游退化。

二、神经接口在肌肉骨骼疾病中的近期应用
结构性MSDs中，脊柱疾病从开环脊髓电刺激（SCS）转向基于诱发复合动作电位（ECAP）的闭环SCS，以微秒级反馈稳定Aβ纤维激活和GABA释放；MoS₂神经形态周边体感-计算机接口（PSCI）捕获背根神经节（DRG）信号，依据0–20 Hz“再生频带”输出R波，上调CGRP、抑制COX-2/IL-1β并促Aggrecan/Col2a1表达。功能恢复与精准靶向包括L2内侧支刺激多裂肌及DRG精准镇痛；生物电子系统以智能融合器（cage）、压电传感器和压电支架参与融合监测和IVD代谢稳态恢复。关节疾病中，类风湿关节炎（RA）以迷走神经刺激（VNS）激活胆碱能抗炎通路为代表，SetPoint获FDA批准，RESET-RA显示ACR20改善和骨侵蚀保护，脾神经刺激和聚焦超声脾靶向受关注；OA用短程外周神经刺激（PNS）桥接药物与置换，并以可注射压电水凝胶将关节运动转为微电场，经钙通道和Calcineurin-NFAT促TGF-β₁及透明软骨再生。软组织疾病中，容积性肌肉缺失（VML）修复转向EFNEM等“结构仿生+电刺激”，以各向异性细胞片和柔性电极促肌纤维成熟、NMJ形成和血管化；瞬态Mo/Mg电子在治疗窗内提供电刺激（ES）并经PI3K/Akt/mTOR促蛋白合成后降解；导电水凝胶缓解力学失配并促肌管电耦合。韧带/肌腱修复用PVDF-TrFE压电支架模拟胶原压电性，经Piezo2机械电转导促腱系分化和胶原有序排列，柔性应变传感器监测移植物张力，VNS促炎症消退和减纤维化。骨代谢疾病中，VNS经胆碱能抗炎通路抑破骨、增骨密度；mVNS和DRG电刺激（促CGRP释放）降低侵入性并改善骨微循环；植入式离子传感器与闭环给药监测钙、磷、维生素D代谢物。骨折与骨不连用微应变计智能骨板记录载荷以诊断骨不连并指导康复，瞬态电子释放Mg/Zn离子兼具成骨活性。该部分比较认为，SCS、DRG、VNS、PNS临床路径较成熟但直接改变组织退变的证据因病种而异；再生接口疾病修饰潜力更广但多为临床前证据，耐久性、供能、制造和长期生物相容性仍不确定。

功能性MSDs中，CNS损伤方面，SCI的ARC-IM闭环以血压传感器和加速度计构建“电子压力反射”，自动刺激T11-L2交感节段维持脑灌注；神经源性膀胱闭环依据DRG或膀胱壁阻抗区分储尿/排尿相。脑-脊髓接口（BSI）以硬膜外皮质记录和腰骶硬膜外刺激解码运动意图并触发刺激，实现毫秒级同步并诱导Hebbian可塑性。卒中康复中，IpsiHand脑机接口（BCI）利用健侧半球μ节律去同步驱动患手外骨骼；VNS配对康复利用NE和ACh时间门控增强突触可塑性，III期试验显示上肢功能获益可维持；下肢用肌电图（EMG）触发经皮脊髓ES和植入式硬膜外电刺激（EES）抑制痉挛。PNI中，ES经MAPK/ERK和PI3K/Akt促Schwann细胞去分化/增殖/髓鞘化，上调BDNF/GDNF并促M1向M2极化；智能神经导管（NGC）整合导电聚合物和3D打印拓扑，摩擦纳米发电机（TENG）/压电自供能“电子敷贴”减少感染。再生性周围神经接口（RPNI）以自体肌肉移植物作为生物放大器，将μV神经信号转为mV EMG，实现多自由度假肢控制并抑制神经瘤和幻肢痛；闭环功能性电刺激（FES）结合关节角和惯性测量单元（IMU）按步态相位调整刺激，模型预测控制（MPC）需降阶模型/硬件加速缓解计算延迟；计算模型提示电极间距、几何、组织电导和神经损伤影响电流分布。真皮感觉再生性周围神经接口（DS-RPNI）将感觉神经束植入去上皮真皮移植物形成机械感受结构，提供触觉反馈和假体归属感；闭环PNS以ECAP为反馈自动调整电流，提高应答率；光生物调节（PBMT）作为无创辅助调节线粒体和神经元兴奋性。该部分认为，不同策略需依据损伤水平、残余神经功能、治疗时程、侵入性和慢性植入需求选择。

三、面向自我决策肌肉骨骼NI的材料与系统架构
材料范式部分指出，导电聚合物（PEDOT:PSS、聚苯胺、聚吡咯）因柔性、可加工和导电性成为软硬桥梁，PEDOT:PSS水凝胶电导率可达约286 S/cm，互穿网络降低界面阻抗；碳纳米材料（CNT、石墨烯）提高信噪比（SNR）和电荷转移；生物基/可降解材料（明胶、壳聚糖、PLA）提供细胞外基质（ECM）样支架。材料结构需多尺度耦合：介观填料几何、取向和分散决定渗流阈值与各向异性导电，多孔/分形涂层提高电荷注入容量；宏观图案化和梯度刚度调节力学匹配与应变分布，冗余导电通路/自修复网络可恢复损伤后导电性。界面整合方面，PEDOT:PSS涂层可将微电极界面阻抗降至裸金属约1%并提高电荷注入容量；超薄弹性膜/水凝胶降低杨氏模量失配；两性离子聚合物刷抗生物污染，儿茶酚/硅烷增强黏附；液态金属弹性密封和无机原子层沉积（ALD）/有机聚合物多层阻隔实现动态变形下抗离子渗透和梯度模量防分层。该部分同时指出，急性电化学优势未必在慢性植入中维持，长期评价需综合阻抗漂移、SNR、电荷注入容量、力学完整性和组织学反应。多模态传感中，机械传感器以压阻/电容/摩擦电机制跟踪关节角、肌收缩和步态，微裂纹、分形和多孔网络保证大应变下线性和低滞后；生化传感器用有机电化学晶体管（OECT）等高跨导器件监测Na⁺、K⁺、Ca²⁺、乳酸、葡萄糖和神经递质，预警肌疲劳和炎症。多模态融合需时间同步、跨模态校准、漂移补偿和置信度算法，将EMG、IMU、关节角、应变/力及生化信息映射为步态相位、收缩质量、关节负荷和疲劳等状态变量。神经形态计算与边缘决策部分指出，忆阻器/突触晶体管以存内计算（computing-in-memory）在模拟域完成去噪、特征提取和模式识别，有机突触晶体管通过离子掺杂/去掺杂调节电导权重模拟长时程增强/抑制（LTP/LTD），使接口可直接识别EMG模式或异常步态，实现毫秒级自决策并降低功耗；算法选择需兼顾推理延迟、内存占用、每次决策能耗和控制环更新率。自适应治疗执行与自供能部分指出，导电聚合物氧化还原体积变化或水凝胶刺激响应肿胀可构建微泵/智能阀，在炎症发作或疼痛阈值突破时按需释药，形成“检测-诊断-治疗”闭环；TENG和压电纳米发电机（PENG）收集肌肉骨骼运动机械能，既供低功耗神经形态芯片，也可作为直接电刺激源；深层植入可用酶/微生物生物燃料电池（BFC）以葡萄糖或乳酸供能。该部分总结认为，MSD NI正从单电极探针演化为软物质智能微系统。

四、总结与展望
该综述指出，NI推动MSDs治疗从“机械时代”转向以神经调控和组织再生为核心的“生物电子时代”。CNS是维持肌肉骨骼代谢稳态、免疫微环境和再生能力的主调控器；高精度NI不仅可恢复瘫痪肢体运动，还可能通过调控“神经-骨轴”或局部神经微环境干预骨质疏松、肌少症和慢性炎症，体现“功能替代”与“疾病修饰”的双重潜力。未来需破解内源性再生信号的复杂时空编码，利用高通量电生理和多组学绘制“电信号-生物学效应”图谱，并以人工智能（AI）解码不同频率对干细胞命运、镇痛与本体感觉保留的特异性；同时发展多模态闭环，融合电生理、Ca²⁺/K⁺、IL-6/TNF-α、乳酸/pH等生化监测；材料上需开发杨氏模量匹配的柔性电子、自修复水凝胶和生物活性涂层，并发展Mg/Mo等瞬态电子。临床推广仍取决于持久疗效、长期安全性、制造可重复性、可接受成本及相对于药物、手术和康复的明确优势。