度普利尤单抗治疗儿童难治性嗜酸性粒细胞性十二指肠球部溃疡的疗效与安全性：一项回顾性队列研究

《Frontiers in Immunology》：The efficacy and safety of dupilumab therapy in pediatric patients with refractory eosinophilic duodenal bulb ulcer: a retrospective cohort study

　　

背景：难治性嗜酸性粒细胞性十二指肠球部溃疡（refractory eosinophilic duodenal bulb ulcer, REDU）是一种罕见的、特征不明确的非嗜酸性食管炎性嗜酸性粒细胞性胃肠病（non-eosinophilic esophagitis eosinophilic gastrointestinal disease, non-EoE EGID）亚型。标准治疗往往无效，生物治疗证据有限。目的：本研究旨在评估度普利尤单抗（dupilumab, DUP）在儿童REDU患者中的疗效与安全性。方法：这项回顾性队列研究纳入了13例经组织学确诊的REDU患儿，于2025年1月至12月间接受DUP治疗12周，随后进入24周延长随访期。主要结局为内镜下愈合和组织学缓解。次要结局包括症状改善、实验室参数、生长指标和生活质量（eosinophilic gastritis and gastroenteritis quality of life, EGGE-QOL）。一项探索性横断面转录组分析比较了治疗前REDU活检与健康对照活检。结果：所有患者在12周治疗（treatment）后均达到显著的临床改善。十二指肠嗜酸性粒细胞计数中位数从95（四分位距[interquartile range, IQR] 72.5–100.0）显著下降至3.5（1.5–10.0）个细胞/高倍镜视野（cells/high-power field, cells/HPF）（P < 0.001），所有病例均达到组织学缓解。外周嗜酸性粒细胞计数和血红蛋白水平均显著改善（均P < 0.05）。所有患者均观察到内镜下黏膜愈合，其中11例达到瘢痕期愈合。EGGE-QOL评分显著改善（61.85 ± 16.90 vs 32.31 ± 18.85, P < 0.001）。治疗前REDU活检与健康对照活检的探索性RNA测序分析鉴定出837个基因符合名义筛选标准，其中472个基因在治疗前REDU活检中表达较高，365个表达较低。排名最前的功能注释与免疫应答和细胞因子信号转导相关。结论：DUP在儿童REDU中显示出有前景的疗效和可接受的安全性，临床、组织学和分子水平的改善具有一致性。这些发现支持进一步开展前瞻性研究以验证其在non-EoE EGIDs中的长期疗效。

嗜酸性粒细胞性胃肠病（eosinophilic gastrointestinal diseases, EGIDs）是以胃肠道嗜酸性粒细胞浸润为特征的一组异质性慢性炎症性疾病，可分为嗜酸性粒细胞性食管炎（eosinophilic esophagitis, EoE）和非EoE EGID两类。非EoE EGID因罕见性而研究不足，临床表现包括腹痛、腹泻、呕吐、腹胀及消化道出血等。难治性嗜酸性粒细胞性十二指肠球部溃疡（refractory eosinophilic duodenal bulb ulcer, REDU）是非EoE EGID中极为罕见的亚型，缺乏标准化治疗策略，传统疗法如剔除饮食、质子泵抑制剂（proton pump inhibitors, PPIs）和糖皮质激素常应答不佳。2型免疫反应是EGID发病的核心机制，白细胞介素-4（interleukin-4, IL-4）和白细胞介素-13（interleukin-13, IL-13）通过共同的IL-4受体α（IL-4Rα）亚基介导嗜酸性粒细胞在胃肠黏膜的募集和活化，释放毒性颗粒蛋白导致黏膜损伤。度普利尤单抗（dupilumab, DUP）是靶向IL-4Rα的全人源单克隆抗体，可同时阻断IL-4和IL-13信号通路，已在EoE中获批，但DUP在儿童REDU中的疗效与安全性数据极为有限。因此，有必要开展本研究评估DUP在这一人群中的价值。研究人员回顾性纳入了2025年1月至12月复旦大学附属儿童医院13例经组织学确诊的REDU患儿，接受DUP治疗12周并随访24周。研究发现，所有患儿均获得显著临床改善、内镜下黏膜愈合和组织学缓解，十二指肠嗜酸性粒细胞中位数由95个/HPF降至3.5个/HPF，外周嗜酸性粒细胞和血红蛋白水平显著改善，EGGE-QOL生活质量评分显著提高，且安全性可接受。该研究是目前国内关于DUP治疗儿童REDU的较大单中心队列，为这一难治性疾病提供了临床、组织学及转录组学层面的初步证据。在技术方法方面，该研究为回顾性队列研究，对象为复旦大学附属儿童医院2025年1月至12月收治的13例REDU患儿。内镜评估采用消化性溃疡内镜分期系统；组织学由两名对临床数据设盲的病理医师在5个非重叠高倍视野（HPF）中计数嗜酸性粒细胞峰值。生活质量使用嗜酸性粒细胞性胃炎和胃肠炎生活质量量表（EGGE-QOL）评估。探索性转录组分析对治疗前REDU活检（n=7）与健康对照活检（n=4）进行RNA测序，使用DESeq2筛选差异候选基因（名义P≤0.05且|log₂ fold change|≥1），并通过GOATOOLS进行基因本体（Gene Ontology, GO）富集分析、基于Python和Majorbio云平台进行京都基因与基因组百科全书（Kyoto Encyclopedia of Genes and Genomes, KEGG）通路富集分析。统计分析在SPSS 22.0中进行，连续变量视分布采用配对t检验或Wilcoxon符号秩检验。研究结果部分，在基线数据方面，32例REDU患儿中14例接受DUP治疗，1例因经济原因依从性差被排除，最终13例纳入分析。患儿症状出现平均年龄8.7±2.9岁，入院时平均年龄10.4±3.0岁，平均体重35.6±13.9 kg。7例有幽门螺杆菌（Helicobacter pylori, HP）感染史，根除成功与REDU诊断的中位间隔为9.0个月，治疗时均无HP现症感染。4例伴有特应性合并症且未接受免疫治疗。在DUP治疗12周后临床症状和实验室参数改善方面，治疗后所有患者均获得临床改善，腹痛发生率由基线84.6%（11/13）降至15.4%（2/13）。血红蛋白显著升高（113.92±24.35 g/L vs 132.61±12.32 g/L，P=0.021），外周血嗜酸性粒细胞中位数由410个/μL降至190个/μL（P=0.033），外周嗜酸性粒细胞相对变化为?53.7%，组织嗜酸性粒细胞相对变化为?96.3%。11例食物过敏原检测阳性，以牛奶（5/11）、蛋清（6/11）和蛋黄（4/11）最常见，治疗后7例成功耐受既往回避的食物。在内镜结局方面，治疗前所有患者均为活动期十二指肠球部溃疡，其中巨大十二指肠球部溃疡（giant duodenal bulb ulcers, GDBUs）占69.2%（9/13）。12周DUP治疗后，全部患者内镜下改善，11例进入瘢痕期，2例进入愈合期。3例基线球部狭窄中2例完全缓解，6例在治疗第12周新发球部狭窄，其中5例基线存在球后溃疡。在组织学发现方面，12周治疗后十二指肠球部嗜酸性粒细胞计数从95（IQR 72.5–100.0）显著降至3.5（1.5–10.0）个/HPF（P<0.001），全部患者达到组织学缓解，胃窦嗜酸性粒细胞下降但差异无统计学意义。在探索性横断面转录组比较方面，治疗前REDU活检（n=7）与健康对照活检（n=4）经DESeq2分析，按名义P≤0.05且|log₂ fold change|≥1筛选出837个候选基因，其中472个高表达、365个低表达，GO和KEGG富集分析显示主要功能注解涉及免疫应答、细胞因子-细胞因子受体相互作用、IL-17信号、造血细胞谱系及趋化因子信号通路，该结果为探索性关联而非机制验证。在随访结局方面，12周时全部患者维持临床和内镜改善，7例既往使用糖皮质激素者全部停药，6例使用免疫抑制剂者全部停药，9例停用PPI、4例正在减量。随后24周内10例（76.9%）在停用PPI后维持溃疡愈合，6例第12周球部狭窄患儿中4例狭窄缓解、2例溃疡复发。3例在持续DUP单药治疗中发生溃疡复发伴贫血，其中1例改用upadacitinib、1例接受高剂量PPI、1例失访。在EGID-QOL和症状严重度评估方面，12周后EGGE-QOL总分由61.85±16.90显著改善至32.31±18.85（P<0.001），绝对降低?29.54分，相对降低?47.8%，腹痛的频率、严重度和持续时间均显著下降（均P<0.05）。在安全性方面，DUP总体耐受性良好，1例出现一过性转氨酶升高并自行缓解，1例出现轻度皮疹自行消退，无严重不良事件报告。讨论部分，研究人员综合文献指出，REDU具有复发性和难治性，传统治疗应答不佳。Deslandres et al.曾报道儿童嗜酸性粒细胞性胃肠炎并发十二指肠溃疡穿孔的病例，Patel et al.、Braun et al.、Tsuge et al.、Sánchez-Ramírez et al.、Visaggi et al.及Piccirillo et al.等分别报道了DUP在非EoE EGID及相关亚型中的成功应用，本研究结果与上述病例报告一致并在较大队列中提供了更全面的证据。研究认为，DUP通过阻断IL-4/IL-13信号通路迅速控制嗜酸性炎症并促进溃疡愈合，PPI的联合应用可能通过抑制胃酸和直接抗炎效应协同增强疗效。长期DUP治疗减少了球部纤维性狭窄，提示早期有效干预对预防结构并发症至关重要。探索性转录组分析提示REDU黏膜炎症涉及免疫应答和多种细胞因子/趋化因子信号扰动的复杂网络，但需更大样本的前瞻性研究加以验证。研究人员推测单用IL-4/IL-13阻断对部分患者可能不足，其他致病通路可能参与疾病持续或复发。研究局限性包括单中心、样本量小、无对照组、合并PPI治疗、非盲法内镜评估及转录组分析例数有限等。研究结论为：总而言之，DUP治疗与儿童REDU患者有前景的临床、内镜、组织学及患者报告结局改善相关，且安全性可接受。这些发现支持DUP作为这一罕见难治性疾病的潜在治疗选择，并为旨在优化治疗策略、验证分子生物标志物和评估长期结局的未来多中心前瞻性研究提供了依据。