中国汉族阿尔茨海默病患者系统性炎症复合指标与重度认知障碍的关联及SII阈值效应：基于NLR、PLR、SII和SIRI的横断面研究

《Frontiers in Aging Neuroscience》：Association of systemic inflammation indices with severe cognitive impairment in Chinese Han patients with Alzheimer’s disease: a cross-sectional study of NLR, PLR, SII, and SIRI

　　

目的：系统性炎症标志物与阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease, AD）认知障碍严重程度之间的关系仍不明确。本研究旨在探讨中国汉族AD患者中性粒细胞与淋巴细胞比值（neutrophil-to-lymphocyte ratio, NLR）及额外复合炎症指标——血小板与淋巴细胞比值（platelet-to-lymphocyte ratio, PLR）、系统性免疫炎症指数（systemic immune-inflammation index, SII）和系统性炎症反应指数（systemic inflammation response index, SIRI）——与重度认知障碍（severe cognitive impairment, SCI）的关联。方法：本横断面研究纳入282例中国汉族AD患者。收集社会人口学特征和生化指标，并计算NLR、PLR、SII和SIRI。采用蒙特利尔认知评估（Montreal Cognitive Assessment, MoCA）评估认知功能，SCI定义为MoCA评分≤9。采用多变量logistic回归分析四种炎症指标与SCI风险的关联。应用平滑曲线拟合和分段线性回归模型，并进行阈值效应分析。根据性别、年龄、受教育年限、疾病病程、糖尿病、血红蛋白、甘油三酯和游离三碘甲状腺原氨酸进行亚组分析。结果：校正协变量后，NLR与SCI风险呈线性正相关（OR=1.17，95% CI：1.00–1.37，p=0.048）。多变量校正后，PLR和SIRI均与SCI无显著关联（p>0.05）。相反，SII与SCI风险呈非线性关联，拐点约为861.9。高于该阈值时，SII每增加1个单位与SCI风险升高相关（OR=1.02，95% CI：1.01–1.04，p=0.01），而低于该阈值时未观察到显著关联（p=0.06）。结论：在中国汉族AD患者中，NLR与SCI风险升高独立且线性相关，而SII呈现阈值效应；多变量校正后，PLR和SIRI无独立关联。在四种复合炎症指标中，NLR和SII可能对评估AD认知障碍严重程度具有潜在价值，而PLR和SIRI的阴性结果提示并非所有复合炎症指标均与SCI独立相关。

论文解读

研究背景与目的：AD是老年期痴呆最常见的原因，以进行性认知下降和行为障碍为特征；随着人口老龄化，其患病率持续上升，给患者生活质量、照护者负担及社会经济和医疗成本带来沉重压力。近年来，神经炎症在AD发生和进展中的作用受到重视，持续性小胶质细胞和星形胶质细胞激活、外周炎症因子浸润可与β-淀粉样蛋白沉积和tau过度磷酸化等标志性病理相互作用，加重神经元损伤和突触功能障碍。由常规血检衍生的复合炎症指标因易获取、成本低而受到关注，NLR、PLR、SII和SIRI整合了中性粒细胞、淋巴细胞、血小板和单核细胞等不同免疫炎症通路信息，并在心血管疾病、恶性肿瘤和感染性疾病中显示预后价值。然而，AD中关于PLR、SII和SIRI的研究仍有限且结果不一致；既有研究多聚焦单一指标与AD或轻度认知障碍诊断的关联，系统比较多种复合炎症指标与AD患者SCI关系的研究较少，尤其在中国汉族人群中更少；既往研究多假设线性关系，非线性和阈值效应较少探讨。因此，研究人员在中国汉族AD患者中平行评估NLR、PLR、SII和SIRI与SCI的关联，并分别刻画线性和阈值效应，以补充这些标志物在疾病晚期或快速进展阶段潜在用途的证据。

关键技术方法：该研究为横断面设计，样本队列来自2020年1月至2025年12月杭州师范大学附属萧山医院住院的282例中国汉族AD患者，诊断符合NINCDS-ADRDA标准；排除其他原因所致认知障碍、严重躯体疾病、入组前1个月内急性感染或抗生素使用、入组前3个月内自身免疫病或免疫调节药物使用。研究人员收集社会人口学、临床及空腹血实验室资料，计算NLR、PLR、SII和SIRI；由两名受训医师独立行MoCA评估，SCI定义为MoCA≤9。统计分析采用多变量logistic回归、平滑曲线拟合、分段线性回归和阈值效应分析，以Bootstrap重抽样评估拐点稳定性，并行亚组分析和E值敏感性分析，缺失数据采用多重插补。

研究结果：（1）参与者社会人口学与临床特征：共纳入282例老年患者，年龄54～93岁，男118例、女164例，平均年龄75.64±7.65岁；部分BMI、空腹血糖、血脂和甲状腺功能指标存在少量缺失。按NLR、PLR、SII和SIRI四分位分组比较，NLR组间白细胞（white blood cell, WBC）、中性粒细胞（neutrophil, NEUT）、淋巴细胞（lymphocyte, LYMPH）、单核细胞（monocyte, MONO）、嗜酸性粒细胞（eosinophil, EO）、红细胞（red blood cell, RBC）、血红蛋白（hemoglobin, HGB）、甘油三酯（triglycerides, TG）、性别及糖尿病比例差异有统计学意义；PLR组间体重指数（body mass index, BMI）、NEUT、LYMPH、EO、血小板（platelet, PLT）、游离三碘甲状腺原氨酸（free triiodothyronine, FT3）及糖尿病比例差异有统计学意义；SII组间WBC、NEUT、LYMPH、MONO、RBC、HGB、PLT、FT3和甲状腺素（thyroxine, T4）差异有统计学意义；SIRI组间WBC、NEUT、LYMPH、MONO、RBC、HGB、PLT、C反应蛋白（C-reactive protein, CRP）、TG、高密度脂蛋白胆固醇（high-density lipoprotein cholesterol, HDL-C）及性别差异有统计学意义。通过四分位分组比较，研究得出上述指标组间分布差异，并据此进行后续协变量选择。

（2）系统性炎症指标与SCI的关联：单变量分析显示，NLR（OR=1.20，95% CI：1.04–1.39，p=0.01）、SII（OR=1.00，95% CI：1.00–1.00，p=0.03）和SIRI（OR=1.36，95% CI：1.03–1.80，p=0.03）与SCI显著相关，PLR与SCI的关联未达统计学显著（OR=1.00，95% CI：1.00–1.01，p=0.11）。多变量logistic回归显示，NLR在模型I（OR=1.19，95% CI：1.03–1.38，p=0.02）和模型II（OR=1.17，95% CI：1.00–1.37，p=0.048）中均与SCI显著正相关；按四分位分类时，仅未校正模型显示Q4较Q1的SCI概率显著升高，校正模型中各四分位差异均不显著。PLR无论作为连续变量还是四分位分类变量，在未校正模型、模型I和模型II中均与SCI无显著关联（模型II：OR=1.00，95% CI：1.00–1.01，p=0.21；Q4比Q1：OR=1.49，95% CI：0.73–3.01，p=0.27）。SII作为连续变量在未校正模型、模型I和模型II中均与SCI显著相关（模型II p=0.03），但四分位分类变量各模型均无显著差异。SIRI在未校正模型（OR=1.36，95% CI：1.03–1.80，p=0.03）和模型I（OR=1.35，95% CI：1.01–1.80，p=0.04）中显著，模型II校正后不再显著（OR=1.32，95% CI：0.97–1.80，p=0.08）。模型拟合方面，NLR模型总体显著（Omnibus χ²=25.66，df=8，p=0.001），Hosmer-Lemeshow检验p=0.663，Nagelkerke R²=0.116；SII模型总体显著（Omnibus χ²=18.64，df=7，p=0.01），Hosmer-Lemeshow检验p=0.79，Nagelkerke R²=0.09。平滑曲线拟合显示NLR与SCI预测概率呈线性关系（s(NLR) edf=1.0003，p=0.048）；PLR和SIRI的平滑项不显著（p=0.24和p=0.14）；SII平滑项接近但未达统计学显著（edf=3.45，p=0.06），提示可能存在非线性关系。通过分段线性回归和阈值效应分析得出：NLR分段模型对数似然比检验p=0.32，线性模型更优；SII非线性模型优于线性模型（对数似然比检验p=0.01），拐点约861.9（95% CI：653.01–915.34），低于拐点时SII与SCI关联不显著（p=0.06），高于拐点时SII每增加1个单位与SCI风险升高相关（OR=1.02，95% CI：1.01–1.04，p=0.01），拐点两侧效应差异有统计学意义（p=0.01）；SIRI分段模型对数似然比检验p=0.06，未达统计学显著；因PLR和SIRI平滑项不显著，未进一步行阈值效应分析。敏感性分析显示，NLR与SCI关联的点估计E值为1.63，置信区间下限E值为1.02；SII点估计E值为1.01，提示其关联对未测混杂相对敏感。

（3）亚组分析：亚组分析显示，NLR与SCI的关联在各亚组中一致（交互作用p均>0.05）；SII亚组分析中交互作用p均>0.05（性别p=0.96；年龄p=0.10；病程p=0.53；受教育年限p=0.54；HGB p=0.93；FT3 p=0.97），未发现显著异质性；PLR和SIRI的亚组分析未显示显著亚组交互效应。通过亚组分析，研究得出NLR和SII与SCI的关联在不同亚组间总体稳定。

讨论与结论：讨论部分指出，该横断面研究平行比较四种常规血检复合炎症指标，NLR呈独立线性正关联，SII呈阈值效应，PLR多变量校正后无独立关联，SIRI全调整后减弱至边缘不显著，提示并非所有复合炎症指标均与AD患者认知障碍严重程度独立相关；因横断面设计不能推断因果，相关解释需机制研究和前瞻性队列验证。NLR和SII均含中性粒细胞与淋巴细胞计数，SII另含血小板计数，可能改变指标与SCI关联的形状；PLR仅含血小板和淋巴细胞而不含中性粒细胞，且无独立关联，提示中性粒细胞相关通路可能较单纯血小板-淋巴细胞平衡更重要；SIRI含中性粒细胞、单核细胞和淋巴细胞，全调整后减弱，可能部分由代谢/血液因素介导或受样本量限制。研究结果与既往外周血炎症标志物和AD认知功能关联的文献总体一致，但本研究聚焦确诊AD患者并采用更严格结局SCI（MoCA≤9），进一步明确NLR与认知障碍严重程度的独立正关联；PLR、SII和SIRI在AD中的研究较少且结果不一致，本研究中PLR无独立关联、SIRI边缘不显著、SII呈阈值效应，可能与人群、疾病阶段、协变量调整和建模方式差异有关。统计建模方面，SII线性模型p值显著但四分位模型无显著趋势，提示其效应可能并非简单剂量-反应关系，而呈非线性/阈值模式；这提示炎症标志物研究应同时报告连续变量、分类变量和平滑曲线/阈值分析，以免遗漏或误读真实关联形状。调整TG和糖尿病等代谢参数后NLR仍独立关联，提示NLR反映的炎症负担可能是独立于常规代谢因素的风险因素；单变量分析中TG与SCI负相关应谨慎解释，因未校正协变量且横断面设计不能推断因果，可能与晚期AD体重下降和营养状态恶化所致血脂降低有关，但需前瞻性研究验证。临床意义方面，NLR和SII不能替代MoCA等神经心理评估，而可补充认知评分未反映的系统性炎症负担信息；NLR独立关联有助于识别认知评分相近但系统性炎症负担更高的患者，SII阈值提示超过一定水平可视为炎症负荷增加信号，但其预后价值需纵向队列验证；PLR和SIRI的阴性结果提示并非所有复合炎症指标信息量相同，临床解释应结合具体指标和疾病阶段。局限性包括：横断面设计不能推断因果；MoCA≤9定义SCI存在争议，MoCA原为轻度认知障碍筛查工具，AD严重程度更常用ADAS-Cog等专用工具，且MoCA未充分评估执行功能、语言和视空间能力；单中心中国汉族AD患者，外推性受限；复合指标易受急性感染、药物和采血时间影响，虽排除入组前1个月内急性感染或抗生素使用，仍不能完全排除亚临床感染或短期药物影响；四项指标存在共线性；未测量Aβ、tau、神经丝轻链等液体或影像生物标志物；SII阈值分析基于分段线性模型且限于SII低于1000者（N=252），拐点估计需独立队列验证；观察性研究仍可能受未测混杂影响。研究结论部分翻译：总之，本研究平行评估了中国汉族AD患者四种复合炎症指标NLR、PLR、SII和SIRI与SCI的关联。结果显示，NLR与SCI风险升高独立且线性相关，SII对SCI风险呈阈值效应（拐点约861.9），PLR多变量校正后无独立关联，SIRI的关联减弱至边缘不显著。这些发现支持系统性炎症在AD进展中的重要作用，并提示NLR和SII可能作为评估AD患者认知障碍严重程度的简单辅助生物标志物；然而各复合炎症指标关联的形状和强度不同，需在更大规模多中心队列中进一步验证。未来需大样本多中心前瞻性研究，结合更精细的神经影像和液体生物标志物（如Aβ、tau和神经丝轻链），进一步验证研究结果并探索潜在病理生理机制。