《Frontiers in Neurology》：Familial dystonic Choreoathetosis associated with Biallelic ATM variants
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联合型肌张力障碍（combined dystonia）是一组异质性运动障碍，具有众多遗传学病因，使诊断评估具有挑战性。研究人员报告一例46岁女性，儿童期起病的家族性肌张力障碍型舞蹈手足徐动症（familial dystonic choreoathetosis）
联合型肌张力障碍（combined dystonia）是一组异质性运动障碍，具有众多遗传学病因，使诊断评估具有挑战性。研究人员报告一例46岁女性，儿童期起病的家族性肌张力障碍型舞蹈手足徐动症（familial dystonic choreoathetosis），尽管进行了广泛的神经、代谢和遗传学检查，近四十年仍未获得分子诊断。其妹妹存在类似运动障碍，提示遗传性病因及常染色体隐性遗传（autosomal recessive inheritance）。先证者首发症状出现于18月龄，表现为肩部和手部不自主运动、间歇性头部急动和足尖行走。该病在儿童期和成年期缓慢进展，随后出现颈部肌张力障碍、全身性舞蹈样运动障碍、步态损害、躯干肌张力障碍和构音障碍，而小脑性共济失调（cerebellar ataxia）、毛细血管扩张（telangiectasia）、免疫缺陷（immunodeficiency）和呼吸系统受累均缺如。脑磁共振成像反复正常，常见遗传性肌张力障碍的靶向基因检测阴性。初始临床外显子组测序（exome sequencing）仅识别出一个致病性共济失调-毛细血管扩张症突变基因（Ataxia-Telangiectasia Mutated gene, ATM）变异。数年后对外显子组数据重分析检测到第二个致病性ATM变异（NM_000051.4:c.8147 T > C），确立由双等位ATM变异所致变异型共济失调-毛细血管扩张症（variant ataxia-telangiectasia, variant AT）的诊断。该病例通过证明儿童期起病的肌张力障碍型舞蹈手足徐动症可先于该病经典表现数十年出现或在其缺如时发生，扩展了变异型共济失调-毛细血管扩张症的表型谱。此外，该研究强调对未明确的遗传性运动障碍患者反复重新解释外显子组测序数据的诊断价值。
研究背景：联合型肌张力障碍（combined dystonia，一种以肌张力障碍伴其他运动障碍特征为表现的异质性运动障碍）具有显著的表型与遗传异质性，儿童期起病且表现不典型者确诊困难。ATM双等位致病性变异可导致共济失调-毛细血管扩张症（ataxia-telangiectasia, AT，一种常染色体隐性多系统疾病），经典表现包括进行性小脑性共济失调、眼皮肤毛细血管扩张、免疫缺陷、放射敏感、肺部并发症及恶性肿瘤风险增加；但ATM相关疾病谱较原先认识更广，变异型AT（variant ataxia-telangiectasia, variant AT，ATM相关疾病的较轻或非典型表型）可表现为较轻神经系统症状、较慢进展及非典型运动障碍，并可先于或掩盖经典表现。论文报告一例儿童期起病的家族性肌张力障碍型舞蹈手足徐动症患者，近四十年未获分子诊断，最终通过重复临床外显子分析确诊变异型AT。研究人员据此提出，该病例扩展ATM相关疾病的表型谱，并提示对未明确遗传性运动障碍患者定期重分析基因组数据的重要性；准确遗传诊断对恶性肿瘤监测、避免不必要电离辐射暴露、遗传咨询及家系筛查具有重要意义。
主要关键技术方法：研究对象为单例先证者及其家系成员，非队列来源。研究人员开展临床神经评估、脑磁共振成像、多聚肌电图及肌电图引导肉毒毒素治疗；进行TOR1A外显子5和SGCE全编码序列测序；2016年行临床外显子测序（SSEL XT Focused Exome, Agilent），5年后以Clinical Exome Solution（Sophia Genetics）及DDM软件重分析，并行Sanger测序确认和家系级联携带者检测；另用SeqOne Genomics平台回顾性重分析2016年FASTQ文件。
研究结果：
病例呈现：通过临床评估、影像、电生理及基因检测，描述一例46岁女性18月龄起病的肩手钟摆样不自主运动、间歇性头部急动及足尖行走，睡眠中消失，6岁改善；10岁出现手部僵硬及书写痉挛；青春期不自主运动复发并累及下肢，出现肌僵硬、膝打软和内八，右侧著。25岁见左斜颈伴轻度后仰、左胸锁乳突肌肥大、全身舞蹈样运动障碍及肌张力障碍步态，脑MRI正常，多聚肌电图异常，肌电图引导肉毒毒素治疗持续改善。29岁因计划妊娠停用肉毒毒素，30岁和33岁分娩两健康子；TOR1A外显子5及SGCE全编码测序阴性，因妹妹类似运动障碍疑常染色体隐性遗传。第二次妊娠后步态不稳、跌倒、下肢肌张力障碍及构音障碍加重；35岁见右斜颈、轻度后仰、全身舞蹈样运动障碍、无小脑共济失调、严重舌构音障碍及最大发声时间缩短，肌电图示下肢慢性主要运动轴索性多神经病，脑MRI仍正常；临床外显子仅见单个杂合致病ATM变异NM_000051.4:c.3802delG，无第二致病变异。此后躯干肌张力障碍及全身舞蹈样运动障碍进展至需前臂拐杖，构音障碍在情绪应激时加重而在放松连续讲话时改善。40岁重分析发现第二致病ATM变异NM_000051.4:c.8147 T > C，诊断variant AT。随访未见小脑共济失调、眼皮肤毛细血管扩张、呼吸并发症、视听损害或临床显著免疫缺陷；42岁诊断骨质疏松；46岁仍扶拐行走并接受肉毒毒素治疗。
讨论：通过基因型-表型关联及家系史分析，c.3802del（p.(Val1268Ter)）为已知致病性功能丧失等位基因，预测触发无义介导mRNA降解，ATM蛋白近缺失；c.8147 T > C错义变异与残余ATM激酶活性及较轻神经表型相关，支持基因型-表型相关。患者妹妹有类似运动障碍并死于T细胞急性淋巴细胞白血病（T-cell acute lymphoblastic leukaemia），AT相关血液恶性肿瘤风险增高，研究人员认为其高度可能患同一遗传病。讨论还指出variant AT表型变异大，同一基因型组合罕见报道；睡眠中不自主运动消失、放松连续讲话时构音改善为少见或此前未报道观察；ATM相关疾病应纳入儿童期起病联合型肌张力障碍鉴别，即使无小脑共济失调、毛细血管扩张或免疫缺陷；阴性或不确定外显子结果并非定论，周期性重分析可提高诊断率。
讨论部分总结：讨论强调从常见单基因肌张力障碍检测到临床外显子测序及后续重分析的诊断路径，说明生物信息分析流程和变异解释标准演进可影响诊断产出；该病例的基因型与轻型、缓慢进展表型相符，家系史支持AT诊断，并提示确诊后需关注恶性肿瘤监测、放射敏感、遗传咨询及家系筛查。
研究结论翻译：该病例通过证明变异型共济失调-毛细血管扩张症可主要表现为儿童期起病的家族性肌张力障碍型舞蹈手足徐动症，即使无小脑共济失调、毛细血管扩张或免疫缺陷亦可发生，从而扩展ATM相关疾病的表型谱。此类非典型表现若未将ATM相关疾病纳入联合型肌张力障碍的鉴别诊断，可能导致诊断延迟多年。研究人员的发现还强调，对未明确遗传性运动障碍患者反复重分析外显子组测序数据具有临床价值；随着生物信息分析流程、变异数据库及解释策略不断演进，先前未检出或未分类的致病性变异可能变得可识别，最终确立正确分子诊断。准确遗传诊断不仅对确认潜在病因至关重要，而且对指导长期临床管理、恶性肿瘤监测、遗传咨询以及避免变异型共济失调-毛细血管扩张症患者接受不必要电离辐射暴露至关重要。
