癌细胞谷氨酰胺依赖性的系统性代谢特征解析与靶向策略

《Genome Biology》：The glutamine-aspartate metabolic tradeoff between fast growth and metabolic flexibility

　　

摘要

背景

癌细胞对营养物质产生选择性依赖，这为治疗干预提供了潜在机会。然而，代谢重连如何使癌细胞在适应营养限制的同时维持增殖，目前仍不完全清楚。

结果

我们开发了一个系统性框架来研究营养依赖性，并将其应用于细胞外谷氨酰胺依赖。通过测量54种具有不同谷氨酰胺依赖程度的癌细胞系中的代谢物交换速率，并结合人类干细胞分化的代谢谱分析，我们确定了与组织相关的谷氨酰胺和天冬氨酸在谷氨酸生物合成中的使用差异。这些差异与快速增殖和代谢灵活性之间的权衡有关。谷氨酰胺撤除后的时间分辨细胞内代谢组学揭示了嘌呤生物合成中的共同限制。然而，仅凭这种代谢限制不足以解释谷氨酰胺依赖性，表明对谷氨酰胺剥夺的其他调控反应也参与生长停滞。

结论

我们的研究提供了一个系统框架，用于识别与营养依赖性相关的代谢特征，并展示了谷氨酰胺、天冬氨酸和天冬酰胺的既定功能如何在多种癌细胞类型中协调发挥作用。这种方法可能有助于支持超越谷氨酰胺成瘾的代谢依赖性的机制表征和药理学靶向。