《AAPS PharmSciTech》：Physicochemical Characterization and In Vitro Evaluation of Praziquantel-loaded Oleogels for Oral Drug Delivery
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难溶性药物如吡喹酮（praziquantel, PZQ）的口服递送常受吸收差和生物利用度低限制。脂质载体是一类有前景的策略，其基质通过将疏水性分子纳入亲脂环境而提高溶解度。本研究以棕榈油（palm oil, PO）或棉籽油（cottonseed oil, CS
难溶性药物如吡喹酮（praziquantel, PZQ）的口服递送常受吸收差和生物利用度低限制。脂质载体是一类有前景的策略，其基质通过将疏水性分子纳入亲脂环境而提高溶解度。本研究以棕榈油（palm oil, PO）或棉籽油（cottonseed oil, CSO）作为脂质载体，制备载PZQ蜂蜡（beeswax, BW）油凝胶，并进行理化表征和体外研究。研究人员假设油组成差异会影响BW油凝胶的结构和理化性质，进而影响药物释放、体外消化行为和肠渗透。BW油凝胶在临界浓度5%（w/w）发生凝胶化，持油能力至少98%。显微和X射线衍射（X-ray diffraction, XRD）显示浓度依赖性的致密针状半结晶网络形成，流变分析证实稳定凝胶行为（G′ > G″）。研究人员首次展示改良外翻肠囊模型的应用，该模型经适配用于定量研究载PZQ油凝胶的肠道相互作用和渗透行为。模拟体外消化显示唾液条件下释放可忽略，胃释放有限（< 16%），随后生物可及部分（bioaccessible fraction）为52—57%。与游离药物相比，BW油凝胶显示肠渗透降低，表明药物被包封于油凝胶内，而油凝胶-肠组织相互作用低于7.8%。这些发现突出BW油凝胶作为PZQ等疏水性化合物口服载体的潜力，并提示其作为改良释放递送系统的适用性。
研究背景与目的：口服递送亲脂性生物活性物受低水溶性和低生物利用度限制，常出现溶出限速吸收、个体差异和剂量非比例性，进而降低疗效并增加给药剂量。PZQ为生物药剂学分类系统（Biopharmaceutics Classification System, BCS）II类药物，水溶性差，是血吸虫病的主要治疗药；但其对童虫活性有限、再感染率高，常需高口服剂量，因此需要能够提高 solubilisation、保护药物并提供持续肠内暴露的递送系统。传统口服制剂中PZQ生物可及性常低于20%。油凝胶（oleogels）是由凝胶剂三维网络固定液态油形成的结构化脂质系统，具半固体储库行为并可限制分子扩散。蜂蜡（beeswax, BW）具有强结晶和持油能力且为公认安全（Generally Recognised as Safe, GRAS）材料。棕榈油（palm oil, PO）与棉籽油（cottonseed oil, CSO）脂肪酸饱和/不饱和组成不同，可能影响BW结晶动力学、晶体形态、流变行为、肠渗透和体外消化。本研究旨在考察PO/CSO对BW油凝胶结构、理化性质及PZQ生物可及性、体外消化和肠渗透的影响。
研究人员制备载PZQ的BW油凝胶并进行理化表征、体外消化和肠渗透研究。结果显示，BW浓度是油凝胶结构的主要决定因素，油相组成主要影响释放动力学和肠渗透行为；BW油凝胶可限制口腔和胃阶段药物释放，并在肠阶段提高PZQ生物可及性，但其肠渗透低于游离药物，提示药物包封于凝胶基质中。该研究为PZQ等疏水性药物的口服改良释放递送提供了体外依据，并提示BW油凝胶作为口服载体的潜力。
关键技术方法（不超过250字）：以5 mg/g PZQ载量、不同BW浓度（1—20% w/w）与PO或CSO热熔制备油凝胶，采用反转法、离心法持油能力（oil-binding capacity, OBC）、凝胶时间（gelation time, GT）、X射线衍射（X-ray diffraction, XRD）、光学显微和流变学表征；建立改良外翻肠囊模型，结合磷钒酸（sulphophospho-vanillin, SPV）法脂质定量和高效液相色谱（high-performance liquid chromatography, HPLC）定量PZQ，评价肠渗透及油凝胶-肠组织相互作用；并开展模拟唾液液（simulated salivary fluid, SSF）、模拟胃液（simulated gastric fluid, SGF）和空腹模拟肠液（FaSSIF V2）体外消化。猪小肠组织取自南非Stellenbosch当地屠宰场Bird Street Butchery。
研究结果：
Characterisation of the Oleogels：反转法显示1% BW配方倒置后流动，≥5% BW可形成稳定凝胶，且随BW浓度增加凝胶逐渐变硬；据此选择5%、10%和20% BW进一步评价。
Oil Binding Capacity (OBC) of Oleogel using the Centrifuge Method and Gelation Time (GT)：≥5% BW配方OBC均高于98%，10%和20% BW实现完全持油；PO与CSO油凝胶OBC无显著差异（p > 0.05），表明二者结构稳定性相当。
X-ray Diffraction：5% BW衍射峰较宽、强度低，结晶度较低；10% BW出现2θ≈19.6°（d≈4.52 ?）和2θ≈21.4°（d≈4.14 ?）的明确反射，符合β′多晶型及正交亚晶胞堆积；20% BW峰更强更锐，分子有序度和结晶度增加。20% BW/PO与20% BW/CSO图谱相当，提示在所测条件下油类型未显著改变BW晶型堆积。
Microscopic Analysis：所有配方均呈BW油凝胶特征的针状结晶形态；BW由5%增至20%时晶体尺寸增大、结晶网络更致密；不同油相间晶体形态无明显差异，BW浓度对微观结构的作用更突出。
Rheological Properties of Oleogels：所有配方储存模量（G′）大于损耗模量（G″），呈真凝胶行为；G′随BW浓度增加而升高。20% BW/PO的G′最高（5290 ± 157 kPa），其次为10%（1960 ± 210 kPa）和5%（117 ± 18 kPa）；BW/CSO呈相似趋势，20%为5230 ± 233 kPa、10%为1810 ± 186 kPa、5%为66.1 ± 9 kPa。10% BW油凝胶因形成较强凝胶网络而被选作后续体外消化代表配方。
Intestinal Permeation Assay and Oleogel-intestinal Tissue Interaction Assay Using the Everted Gut Sac Model：改良外翻肠囊模型结合SPV法评价油凝胶与肠组织相互作用及PZQ渗透。60 min时游离PZQ肠渗透最高（24.5 ± 2.4%），所有载PZQ油凝胶均显著降低肠渗透（p < 0.05），提示药物被包封于油凝胶中。相同BW浓度下PO与CSO油凝胶渗透无显著差异（如5% BW/PO为11.7 ± 1.4%，5% BW/CSO为15.8 ± 2.6%；p > 0.05）。油凝胶-肠组织结合与未结合部分为4.21 ± 1.69%至7.86 ± 3.55%，不同配方间无显著差异；作者认为PO基油凝胶表现出相对更强的储库行为，而CSO基网络在肠条件下可能更快崩解，但该 assay 仅间接反映黏附行为。
In Vitro Digestion：
Oral Conditions：油凝胶在唾液中2 h保持完整，PZQ累计释放不超过1.2%，提示脂质基质有效限制口腔阶段药物扩散，可能有利于减轻苦味，但仍需感官和体内研究验证掩味潜力。
Gastric Conditions：SGF中油凝胶仅轻微表面侵蚀、整体结构基本保持，前45 min释放约12—15%后趋于平台；120 min时CSO累计释放15.35 ± 0.56%，PO为13.88 ± 0.63%，差异显著（p < 0.05），表明BW网络在酸性条件下可限制过早释放。
Intestinal Phase in Fasted Conditions：肠阶段出现快速崩解和乳化，15 min内PZQ生物可及部分低于52%，随后缓慢增加，最终两种配方均达约52—57%。PO/CSO总体消化曲线相似，但早期动力学存在差异；原文统计显示10% BW/CSO在全部消化阶段显著高于10% BW/PO，最终生物可及性趋同，作者解释为CSO基网络可能更快崩解，而PO基体系较持久。
讨论部分总结：BW浓度主导油凝胶的结晶网络、持油能力和凝胶强度，油相组成主要调节释放动力学及肠渗透；体外消化表明BW油凝胶在口腔和胃阶段限制PZQ释放，在肠阶段随脂质消化提高生物可及性。外翻肠囊模型显示油凝胶降低PZQ肠渗透，支持药物包封和储库行为，但油凝胶与肠组织结合比例较低，且未直接评价黏附性，不能据此得出黏膜黏附结论。SPV法难以完全区分配方来源脂质与内源性肠脂质，结果应作比较性评价；体外消化模型未纳入胃/舌脂酶；PZQ治疗剂量高，当前载药量可能导致制剂质量较大，需进一步优化载药量。总体而言，BW油凝胶是有前景的口服疏水药物载体，但尚需药代动力学、体内疗效及更长时程渗透研究验证。
研究结论翻译：本研究表明，以PO和CSO配制的BW油凝胶可作为PZQ等疏水性药物口服递送载体。油凝胶具有稳定的黏弹行为和半结晶微结构，凝胶强度及结晶度随BW浓度增加而升高，这些理化特征对配方稳定性和体外消化行为起核心作用。体外消化显示口腔和胃阶段药物转移有限，肠阶段药物生物可及性增加，经肠消化后约52—57%的PZQ成为生物可及；这提示BW油凝胶可在消化早期将PZQ保留于凝胶基质内，并在脂质消化过程中促进其进入肠水相。然而，现有结果不足以得出持续释药结论。改良外翻肠囊模型通过定量结合与未结合油凝胶部分，间接评价了载PZQ油凝胶与肠组织的相互作用；但油凝胶黏附性未被直接评价，因此不能就其黏膜黏附行为得出结论，仍需进一步研究直接评估配方黏附性。总体而言，BW油凝胶为难溶性化合物口服递送提供了有前景的平台，其在唾液条件下限制药物转移、在肠阶段提高生物可及性的能力提示其具有掩味和胃肠道递送应用潜力。本研究仅限于体外表征、消化和渗透实验，仍需进一步药代动力学、体内疗效及更长时程渗透研究，以确定所观察到的体外行为能否转化为治疗获益。
