心肾代谢脆弱人群接受SGLT2抑制剂与肠促胰素类治疗中的骨骼肌健康：精准医学的挑战

《Advances in Therapy》：Skeletal Muscle in Vulnerable Populations Receiving Cardiorenal-Metabolic Therapies: SGLT2 Inhibitors, Incretin-Based Therapies, and the Challenge of Precision Medicine

　　

钠-葡萄糖协同转运蛋白2（SGLT₂）抑制剂与肠促胰素类治疗（incretin-based therapies）的应用，通过带来显著的代谢、心血管和肾脏获益，已改变肥胖、2型糖尿病、心力衰竭和慢性肾脏病的管理。然而，其对骨骼肌的影响已成为日益受关注的领域。尽管SGLT₂抑制剂可诱导适度体重下降，但其分解代谢效应引发了关于骨骼肌保护的疑问，尤其是在生理储备有限的个体中。相反，肠促胰素类治疗实现的显著体重下降，引起了对伴随瘦组织减少及其潜在功能后果的担忧。在本叙述性综述中，研究人员批判性评估了这些治疗类别对骨骼肌影响的现有证据，整合了随机对照试验（RCTs）、观察性研究、系统综述和机制研究的结果。研究人员比较了二者不同的生物学机制；总结了关于肌肉数量、质量、力量和身体表现变化的临床证据；并讨论了这些影响对老年人、衰弱个体、肌少症或肌少症性肥胖个体，以及心力衰竭或慢性肾脏病患者的意义。总体而言，现有证据表明，SGLT₂抑制剂和肠促胰素类治疗均优先减少脂肪组织，而伴随的瘦组织减少通常与体重下降幅度成比例。重要的是，瘦组织减少不应等同于治疗诱导的肌少症，因为现有证据并未一致显示肌肉力量或身体表现出现具有临床意义的损害。然而，最易发生骨骼肌功能障碍的人群在临床试验中仍代表性不足。研究人员讨论了一种基于表型的策略，将骨骼肌健康纳入治疗决策，并概述了在治疗期间保护肌肉功能的实用策略，包括抗阻运动、充足蛋白质摄入和个体化监测。未来研究应优先采用标准化功能结局，并在脆弱人群中开展专门研究，以实现精准心肾代谢医学。

关键总结要点：SGLT₂抑制剂对体重和瘦体重影响较适度，肠促胰素类治疗的绝对瘦体重下降更大但伴随更大幅度减重；瘦体重下降不应等同于肌少症，肌肉质量、力量和身体表现更具临床相关性；老年人及衰弱、肌少症或肌少症性肥胖者需警惕，但直接证据有限；心力衰竭和慢性肾脏病中已确立的心肾获益通常超过肌肉相关担忧；治疗应基于表型，整合心肾代谢指征、肌肉储备、营养状态和身体功能。

引言：骨骼肌是人体最大胰岛素敏感器官，参与葡萄糖稳态、能量代谢、身体表现和健康老龄化，并作为分泌肌因子的内分泌器官与脂肪、肝、胰、心、肾及中枢神经系统通讯。其退化不仅导致活动受限和残疾，还与胰岛素抵抗、慢性炎症、心血管疾病和死亡增加相关。衰老、肥胖、2型糖尿病、心力衰竭和慢性肾脏病均伴骨骼肌生物学改变，包括慢性低度炎症、合成抵抗、线粒体功能障碍、激素变化、活动减少和营养不足，可导致肌少症、衰弱或蛋白能量消耗。不同疾病机制重叠；SGLT₂抑制剂和肠促胰素类治疗的临床前研究提示可能改善肌肉代谢和线粒体功能，但仍需人体验证。两类药物常联合使用且疾病多为慢性，治疗常为长期或终身，因此应结合其心肾代谢和生存获益进行长期评估。解释体成分变化时需区分瘦体重、去脂体重与骨骼肌数量、质量和功能。

SGLT₂抑制剂对骨骼肌的影响：SGLT₂抑制剂通过尿糖排泄造成持续负能量平衡并适度减重。长期随机对照试验的荟萃分析显示，其降低体重和脂肪量，而去脂体重下降较小且不显著；更广泛荟萃分析报告估计骨骼肌量小幅显著下降、瘦体重边缘下降，观察性研究结果异质。机制复杂：尿糖所致每日约200–300 kcal能量缺口、胰岛素降低和脂氧化增加可能在营养摄入不足时促进蛋白水解；但SGLT₂抑制剂可降低糖毒性、改善胰岛素敏感性、减轻炎症和氧化应激、改善线粒体及内皮功能和肌肉灌注，临床前研究提示可减轻萎缩和蛋白水解信号。解释需谨慎：生物电阻抗分析（BIA）易受水合状态影响，渗透性利尿所致瘦组织下降可能部分为水分；少研究同时评估饮食、体力活动和抗阻运动；多数证据来自相对健康的2型糖尿病患者，排除了晚期衰弱、已确立肌少症、心力衰竭恶病质、严重慢性肾脏病、蛋白能量消耗或高龄者。总体证据不系统支持SGLT₂抑制剂本身有害；多数表现为生理性减重中的适度瘦组织减少而功能保留，但个体差异较大，易感因素尚不明确。

肠促胰素类治疗对骨骼肌的影响：胰高糖素样肽-1（GLP-1）受体激动剂及葡萄糖依赖性促胰岛素多肽（GIP）/GLP-1双受体激动剂减重更强，瘦组织减少随显著减重而受关注。随机对照试验一致显示利拉鲁肽、司美格鲁肽和替尔泊肽降低脂肪量和瘦体重，但脂肪占大部分，瘦组织约占总减重的四分之一至三分之一，与强化生活方式干预和减重手术相近；因脂肪优先减少，瘦组织相对占比可稳定或改善。SURMOUNT-1双能X线吸收法（DXA）亚组中，替尔泊肽72周体重降21.3%、脂肪降33.9%、瘦体重降10.9%，安慰剂分别为5.3%、8.2%、2.6%，约75%减重来自脂肪、25%来自瘦体重。SURPASS-3磁共振成像（MRI）亚组中，替尔泊肽52周大腿肌肉体积降0.64 L、肌肉体积Z评分降0.22，与根据UK Biobank预测的同等减重所致变化无显著差异；肌内脂肪浸润降0.36个百分点，大于人群预测，提示肌肉成分改善。SEMALEAN研究中司美格鲁肽2.4 mg使体重7个月降约10%、12个月降13%，脂肪降14%和18%；瘦体重前7个月降约3 kg后稳定，12个月握力增4.5 kg，肌少症性肥胖患病率由49%降至33%。代谢改善可能有利，但GLP-1受体在人骨骼肌中的表达和功能仍有争议，许多效应可能为间接。局限包括多用瘦体重而非直接肌肉、DXA不能评估肌内脂肪，新药长期肌肉结局数据少。总体肠促胰素类绝对瘦组织减少大于SGLT₂抑制剂，主要因减重更大，但数据不支持其直接损害肌肉功能或加速肌少症，需避免过度持续减重并监测力量和表现。

脆弱人群中的骨骼肌：效应并不统一。老年人中，衰老导致肌肉数量、力量和表现下降；随机对照试验荟萃分析显示SGLT₂抑制剂减重和减脂，肌肉量下降较小；GLP-1受体激动剂在≥65岁与年轻肥胖者减重代谢获益相当且严重不良事件不增加，一项研究提示利拉鲁肽减脂不加重肌少症；但24个月回顾性队列中司美格鲁肽与老年人四肢骨骼肌量更大下降、步速恶化和男性握力先升后降相关，高剂量、低基线四肢骨骼肌质量指数和慢步速预测肌肉丢失，已有肌少症者最明显；减重也可能改善肥胖相关活动限制。多数试验纳入较健康老人，排除了晚期衰弱、严重残疾、营养不良或机构化者；年龄不应排除治疗，应个体化并评估功能、营养和监测肌肉表现。衰弱、肌少症和肌少症性肥胖中，多数随机对照试验排除已确立衰弱或严重肌少症；Medicare索赔分析显示GLP-1受体激动剂或SGLT₂抑制剂较二肽基肽酶-4抑制剂1年衰弱指数进展较慢，但索赔数据有编码误分类、残余混杂且缺直接肌肉测量；随机对照试验也少肌肉功能结局。目前少直接证据表明两类药加速肌少症，但晚期衰弱、严重肌少症、营养不良、恶病质或快速肌肉丢失者证据有限，需评估营养、力量和表现。肌少症性肥胖中肠促胰素类优先减脂并改善胰岛素抵抗、炎症和活动度；SGLT₂抑制剂证据较少；两类药心血管获益重要，但晚期需多学科个体化。心力衰竭中骨骼肌功能障碍常见并致运动不耐受、疲劳和生活质量下降；SGLT₂抑制剂降低心衰住院和心血管死亡；观察性研究中伴营养不良、衰弱、肌少症或恶病质的心衰患者使用SGLT₂抑制剂与1年死亡或衰弱相关事件、死亡和衰弱事件风险降低相关，各心衰表型一致；GLP-1受体激动剂在肥胖相关射血分数保留的心力衰竭（HFpEF）中改善症状、运动能力和生活质量；但心衰试验少全面肌肉评估，功能改善机制不确定。慢性肾脏病中肌肉丢失常见，SGLT₂抑制剂延缓慢性肾脏病进展；55例慢性肾脏病患者达格列净治疗24周BIA估计骨骼肌指数轻降，而握力和肌少症患病率不变；慢性肾脏病体成分需警惕水肿和细胞外液变化被BIA误判；肌酐基估计肾小球滤过率受肌肉量影响，肌肉减少可能影响肾脏终点解释但未证实；肠促胰素类慢性肾脏病证据有限，需在蛋白能量消耗或晚期肾病中研究，减重可能影响营养。

临床意义：迈向以骨骼肌为中心的精准医学：SGLT₂抑制剂经尿糖和负能量平衡适度减重，瘦组织减少较小；肠促胰素类经食欲抑制和能量摄入减少大幅减重，脂肪和瘦组织绝对减少更大；网络荟萃分析41项随机对照试验2906例中SGLT₂抑制剂瘦体重下降轻微，利拉鲁肽和替尔泊肽显著下降，替尔泊肽脂肪下降最大，需结合总体减重解释；缺头对头研究，不宜仅凭肌肉保留选药。治疗与患者表型匹配时，肥胖且肌肉储备好者，肠促胰素类减重带来的活动度和心代谢获益可能超过理论肌肉担忧；心力衰竭或慢性肾脏病患者SGLT₂抑制剂预后获益重要，少因肌肉担忧停药；肥胖相关HFpEF中肠促胰素类有吸引力，STEP-HFpEF和SUMMIT显示减重同时改善心衰症状、身体限制、6分钟步行距离和复合风险；虽未专门评估肌肉，但说明大幅减重可与功能改善并存。联合治疗互补且常用；跨试验分析提示肾素-血管紧张素系统阻断、SGLT₂抑制剂、非甾体盐皮质激素受体拮抗剂和GLP-1受体激动剂综合治疗可显著降低主要心血管事件、心衰住院和慢性肾脏病进展风险，瘦组织变化应结合这些获益评估。观察性研究提示SGLT₂抑制剂及联合使用与跌倒风险相关，不能确立因果，但脆弱者宜序贯起始、避免同时强化，并监测体重、营养、水合、肌肉功能和跌倒。治疗期间保护骨骼肌的策略以抗阻运动为核心，每周至少2天主要肌群力量训练，并依功能行150–300 min/周中等或75–150 min/周剧烈有氧；老年人可加平衡和力量训练至少3天/周。蛋白质在活跃减重期约1.0–1.5 g/kg调整体重/日、最低60 g/日，维持期0.8–1.0 g/kg调整体重/日，每餐约25–30 g，与抗阻结合；研究提示增加蛋白与四肢瘦软组织量相关，但功能证据不确定，需个体化。孤立瘦体重下降不构成停药指征；若伴力量或表现临床意义下降、衰弱、营养不良、持续能量蛋白不足或继续非意愿减重，可延迟加量、减量或暂停，永久停用限于纠正后仍恶化或获益风险不利；无验证的瘦体重下降阈值。监测应超越体重和体质量指数，包括体成分、握力、步速或坐立、饮食和非意愿减重。

未来研究重点：应超越瘦体重，结合MRI、计算机断层扫描和超声评估肌肉体积、结构、肌脂肪变和肌内脂肪；功能结局应成为核心终点，常规纳入握力、步速、坐立、短体能表现电池（SPPB）、6分钟步行距离和患者报告身体功能；需在衰弱老人、已确立肌少症或肌少症性肥胖、晚期慢性肾脏病、心衰恶病质和蛋白能量消耗风险者中开展专门研究，评估跌倒、活动度、独立性、住院、生活质量和生存；需研究联合治疗及双/三激动剂的长期肌肉结局；应将药物与结构化抗阻运动和个体化营养作为多模式干预评估；最终应基于表型，结合年龄、衰弱、肌肉储备、营养、共病、活动及潜在遗传分子因素，并利用数字健康和可穿戴设备，识别使特定患者总体获益最大而不损害肌肉健康和功能独立的治疗或组合。

结论：心肾代谢治疗的成功不应仅由体重、糖化血红蛋白和心血管风险定义，还应考虑体成分和身体功能，尤其老龄化人群。现有证据总体安心，不支持将治疗相关瘦体重下降等同于肌少症或临床意义肌肉功能障碍；多数人获益大于瘦组织担忧，但衰弱、肌少症、恶病质、营养不良或肌肉储备有限者需警惕。骨骼肌既不应被视为药物减重的单纯牺牲品，也不应成为拒绝已确立获益治疗的理由；将肌肉健康纳入决策有助于在改善心肾代谢结局和长寿的同时保留功能、独立性和生活质量。